Neuroimagem e avaliação neurocognitiva e resposta ao tratamento com dicloridrato de sapropterina na fenilcetonúria (PKU)

Planejamos inscrever 36 indivíduos com PKU. Todos eles serão aconselhados a seguir a dieta PKU. Eles serão randomizados para receber Kuvan. Planejaremos inscrever 12 no grupo de dieta isolada e 24 no grupo Kuvan com a esperança de 12 responderem (conforme definido por uma queda de 30% nos níveis de phe no sangue). Aqueles que não tiverem uma resposta sanguínea com Phe diminuído ainda serão avaliados quanto a uma resposta neurológica medida por testes neurocognitivos e neuroimagem conforme descrito neste protocolo. Todos os 24 do grupo Kuvan receberão um teste de 1 mês de Kuvan e, em seguida, os respondentes terão seu seguro cobrindo o medicamento e, para os não respondedores, a Biomarin fornecerá Kuvan.

Objetivo 1: Testar a hipótese de que pacientes estáveis ​​com PKU que não estão atualmente em dieta têm biomarcadores cerebrais específicos quantificáveis ​​por DTI, fMRI e MRS e que os níveis desses biomarcadores se correlacionam com a gravidade clínica e o resultado. Nosso estudo piloto e a pesquisa de outros sugeriram o seguinte como potenciais biomarcadores para lesão neural na PKU:

• Anormalidades metabólicas: concentrações elevadas de Phe conforme medido por MRS.
• Microestrutura da substância branca: medida pelo coeficiente de difusão aparente, (ADC), usando DTI.
• Memória de trabalho e atenção/função executiva: medida por fMRI, espectroscopia de infravermelho próximo (NIRS) e testes neuropsicológicos.

Estudaremos esses potenciais biomarcadores em um grupo de adultos bem caracterizados com PKU que não estão atualmente em dieta ou dieta rigorosa, conforme evidenciado por Phe elevada, mas que foram identificados pela triagem neonatal e podem ter feito dieta durante a infância, com variações gravidade do envolvimento clínico.

Objetivo 2: Medir as alterações nos biomarcadores validados no Objetivo 1 após o retorno à dieta +/- Kuvan (dicloridrato de sapropterina; Kuvan)

Com base em nossos dados preliminares e de outros, o Objetivo 1 deve nos fornecer vários biomarcadores candidatos para lesão cerebral em PKU. Esperamos que estes incluam três tipos de marcadores que podem ser correlacionados: metabólicos, estruturais e cognitivos. Usaremos esses biomarcadores para estudar os indivíduos durante o retorno à dieta e/ou início do Kuvan.

Objetivo 3: Comparar o desempenho cognitivo em nossos sujeitos antes e depois do retorno à dieta +/- Kuvan. usando os seguintes testes:

Teste abrangente de criação de trilhas (CTMT) - Partes A e B Stroop WASI (QI, extensão de dígitos) BREVE Inventário de mão-de-obra de Edimburgo Teste de demonstração de preferência manual

Variáveis ​​de desfecho Os desfechos primários neste estudo são 1) uma estimativa do dano da substância branca (macroscópica e microscópica) em participantes com PKU versus controles na linha de base e após o retorno à dieta +/- Kuvan; 2) determinação de um perfil de anormalidades bioquímicas cerebrais em participantes com PKU versus controles no início e após o retorno à dieta/Kuvan, 3) avaliação de anormalidades dos sistemas cognitivo e motor (por fMRI e testes cognitivos) na coorte de participantes em comparação com a idade controles de não doença com desenvolvimento típico pareados no início do estudo e após o retorno à dieta/Kuvan; 4) coeficiente de variabilidade de pontuação em neurocognitivo tradicional.

Após a conclusão deste estudo, futuras áreas de pesquisa incluiriam a expansão para estudar os efeitos a longo prazo do Kuvan, o estudo de populações mais prejudicadas e a resposta ao Kuvan, e o uso de métodos de imagem óptica que estamos testando atualmente no OTCD.

Método para investigar biomarcadores da doença Planejamos usar 1HMRS para identificar marcadores da gravidade da doença, como elevações de Phe e diminuições de NAA. Isso será comparado em participantes e controles pareados por idade normal. Além disso, a imagem do tensor de difusão nos permitirá sondar tratos de fibras da substância branca que podem ser especialmente vulneráveis ​​nesse distúrbio seletivamente. Por fim, a fMRI pode identificar regiões de ativação diferencial no cérebro que são diferentes em participantes versus controles da mesma idade em repouso e com uma tarefa cognitiva que investiga a memória de trabalho e a atenção.