Neuroobrazowanie i ocena neurokognitywna oraz odpowiedź na leczenie dichlorowodorkiem sapropteryny w fenyloketonurii (PKU)

Planujemy zapisać na PKU 36 osób. Wszyscy otrzymają poradę dotyczącą przestrzegania diety PKU. Zostaną losowo przydzieleni do otrzymania Kuvana. Planujemy zapisać 12 osób do grupy stosującej samą dietę i 24 osoby do grupy stosującej Kuvan z nadzieją, że 12 osób zareaguje (zgodnie z definicją 30% spadku poziomu fenogenów we krwi). Ci, którzy nie mają odpowiedzi krwi ze zmniejszonym Phe, będą nadal oceniani pod kątem odpowiedzi neurologicznej, mierzonej za pomocą testów neurokognitywnych i neuroobrazowania, jak opisano w tym protokole. Wszystkie 24 osoby w grupie Kuvan otrzymają 1-miesięczny okres próbny Kuvan, a następnie osoby udzielające pomocy otrzymają ubezpieczenie obejmujące lek, a dla osób, które nie reagują, Biomarin dostarczy Kuvan.

Cel 1: Sprawdzenie hipotezy, że stabilni pacjenci z PKU, którzy obecnie nie są na diecie, mają określone biomarkery mózgowe, które można określić ilościowo za pomocą DTI, fMRI i MRS, oraz że poziomy tych biomarkerów korelują z ciężkością kliniczną i wynikiem. Nasze badanie pilotażowe i badania innych osób zasugerowały następujące potencjalne biomarkery uszkodzenia nerwów w PKU:

• Zaburzenia metaboliczne: podwyższone stężenie Phe mierzone metodą MRS.
• Mikrostruktura istoty białej: mierzona za pomocą pozornego współczynnika dyfuzji (ADC), przy użyciu DTI.
• Pamięć robocza i uwaga/funkcje wykonawcze: mierzone za pomocą fMRI, spektroskopii w bliskiej podczerwieni (NIRS) i testów neuropsychologicznych.

Będziemy badać te potencjalne biomarkery w grupie dobrze scharakteryzowanych osób dorosłych z PKU, które obecnie nie są na diecie lub ścisłej diecie, o czym świadczy podwyższone stężenie Phe, ale które zostały zidentyfikowane na podstawie badania przesiewowego noworodków i mogły być na diecie w dzieciństwie, z różnym ciężkość zaangażowania klinicznego.

Cel 2: Zmierzenie zmian biomarkerów walidowanych w Celu 1 po powrocie do diety +/- Kuvan (dichlorowodorek sapropteryny; Kuvan)

W oparciu o nasze wstępne dane i dane innych osób, Cel 1 powinien dostarczyć nam wielu potencjalnych biomarkerów uszkodzenia mózgu w PKU. Spodziewamy się, że będą to trzy rodzaje markerów, które można ze sobą skorelować: metaboliczne, strukturalne i poznawcze. Wykorzystamy te biomarkery do badania pacjentów podczas powrotu do diety i/lub inicjacji Kuvan.

Cel 3: Porównanie sprawności poznawczej naszych badanych przed i po powrocie do diety +/- Kuvan. za pomocą następujących testów:

Kompleksowy test tworzenia śladów (CTMT) — część A i B Stroop WASI (IQ, rozpiętość cyfr) BRIEF Edinburgh Handedness Inventory Test demonstracyjny preferencji dłoni

Zmienne wyników Pierwszorzędowe punkty końcowe w tym badaniu to 1) oszacowanie uszkodzenia istoty białej (makroskopowo i mikroskopowo) u uczestników z PKU w porównaniu z grupą kontrolną na początku badania i po powrocie do diety +/- Kuvan; 2) określenie profilu nieprawidłowości biochemicznych mózgu u uczestników z PKU w porównaniu z grupą kontrolną na początku badania i po powrocie do diety/Kuvan, 3) ocena nieprawidłowości funkcji poznawczych i ruchowych (za pomocą fMRI i testów poznawczych) w kohorcie uczestników w porównaniu do wieku dopasowane typowo rozwijające się kontrole bez choroby na początku badania i po powrocie do diety/Kuvan; 4) współczynnik zmienności punktacji na tradycyjnym neurokognitywnym.

Po zakończeniu tego badania przyszłe obszary badań obejmowałyby rozszerzenie w celu zbadania długoterminowych skutków Kuvan, badanie bardziej upośledzonych populacji i odpowiedzi na Kuvan oraz wykorzystanie metod obrazowania optycznego, które obecnie pilotujemy w OTCD.

Metoda badania biomarkerów choroby Planujemy użyć 1HMRS do identyfikacji markerów ciężkości choroby, takich jak podwyższone stężenie Phe i spadki NAA. Zostanie to porównane u uczestników i osób kontrolnych dobranych pod względem wieku. Dodatkowo, obrazowanie tensora dyfuzji pozwoli nam selektywnie sondować włókna istoty białej, które mogą być szczególnie podatne na to zaburzenie. Wreszcie, fMRI może identyfikować regiony zróżnicowanej aktywacji w mózgu, które są różne u uczestników w porównaniu z grupą kontrolną dopasowaną wiekowo w spoczynku iz zadaniem poznawczym badającym pamięć roboczą i uwagę.