Neurozobrazování a neurokognitivní hodnocení a reakce na léčbu dihydrochloridem sapropterinu u fenylketonurii (PKU)

Plánujeme zapsat 36 předmětů s PKU. Všem bude doporučeno dodržovat PKU dietu. Budou náhodně vybráni, aby obdrželi Kuvan. Plánujeme zapsat 12 do skupiny se samotnou dietou a 24 do skupiny Kuvan s nadějí, že 12 bude respondérů (definováno 30% poklesem hladin phe v krvi). Ti, kteří nemají krevní odpověď se sníženým Phe, budou stále hodnoceni na neurologickou odpověď, jak je měřeno neurokognitivním testováním a neurozobrazením, jak je uvedeno v tomto protokolu. Všech 24 ve skupině Kuvan obdrží 1 měsíční zkušební verzi Kuvanu a poté budou mít respondenti pojištění, které kryje lék, a těm, kteří nereagují, bude Kuvan dodávat Biomarin.

Cíl 1: Otestovat hypotézu, že stabilní pacienti s PKU, kteří v současné době nedrží dietu, mají specifické mozkové biomarkery kvantifikovatelné pomocí DTI, fMRI a MRS a že hladiny těchto biomarkerů korelují s klinickou závažností a výsledkem. Naše pilotní studie a výzkum ostatních navrhly následující jako potenciální biomarkery pro poškození nervů u PKU:

• Metabolické abnormality: zvýšené koncentrace Phe měřené pomocí MRS.
• Mikrostruktura bílé hmoty: měřena zdánlivým difúzním koeficientem (ADC) pomocí DTI.
• Pracovní paměť a pozornost/výkonné funkce: měřeno pomocí fMRI, blízké infračervené spektroskopie (NIRS) a neuropsychologického testování.

Tyto potenciální biomarkery budeme studovat na skupině dobře charakterizovaných dospělých s PKU, kteří v současné době nedrží dietu nebo přísnou dietu, jak dokazuje zvýšené Phe, ale kteří byli identifikováni novorozeneckým screeningem a mohli být na dietě v dětství, s různými závažnost klinického postižení.

Cíl 2: Měřit změny v biomarkerech validovaných v Cíli 1 po návratu na dietu +/- Kuvan (sapropterin dihydrochlorid; Kuvan)

Na základě našich předběžných údajů a údajů ostatních by nám Cíl 1 měl poskytnout řadu kandidátních biomarkerů pro poranění mozku u PKU. Očekáváme, že tyto budou zahrnovat tři typy markerů, které mohou být korelovány: metabolické, strukturální a kognitivní. Tyto biomarkery použijeme ke studiu subjektů během návratu k dietě a/nebo zahájení Kuvanu.

Cíl 3: Porovnat kognitivní výkon u našich subjektů před a po návratu k dietě +/- Kuvan. pomocí následujících testů:

Komplexní test tvorby stezek (CTMT) – Části A a B Stroop WASI (IQ, rozpětí číslic) KRÁTKÝ Ukázkový test Inventura Ruční preferencí Edinburgh Handedness

Výsledné proměnné Primárními cílovými body v této studii jsou 1) odhad poškození bílé hmoty (makroskopické a mikroskopické) u účastníků s PKU oproti kontrolám na začátku a po návratu k dietě +/- Kuvan; 2) stanovení profilu mozkových biochemických abnormalit u účastníků s PKU oproti kontrolám na začátku a po návratu na dietu/Kuvan, 3) posouzení abnormalit kognitivních a motorických systémů (pomocí fMRI a kognitivního testování) v kohortě účastníků ve srovnání s věkem odpovídaly typicky se vyvíjejícím kontrolám bez onemocnění na začátku a po návratu k dietě/kuvanu; 4) koeficient variability skóre na tradiční neurokognitivní.

Po uzavření této studie by budoucí oblasti výzkumu zahrnovaly rozšíření na studium dlouhodobých účinků Kuvanu, studium více postižených populací a reakce na Kuvan a použití metod optického zobrazování, které v současné době pilotujeme v OTCD.

Metoda zkoumání biomarkerů onemocnění Plánujeme použít 1HMRS k identifikaci markerů závažnosti onemocnění, jako je zvýšení Phe a snížení NAA. To bude porovnáno u účastníků a normálních věkově odpovídajících kontrol. Zobrazování difuzního tenzoru nám navíc umožní selektivně zkoumat vláknité trakty bílé hmoty, které mohou být při této poruše zvláště zranitelné. A konečně, fMRI může identifikovat oblasti rozdílné aktivace v mozku, které se liší u účastníků oproti kontrolám odpovídajícím věku v klidu a s kognitivním úkolem zkoumajícím pracovní paměť a pozornost.