Neuroimagen y evaluación neurocognitiva y respuesta al tratamiento con diclorhidrato de sapropterina en fenilcetonuria (PKU)

Planeamos inscribir 36 sujetos con PKU. Se les aconsejará a todos que sigan la dieta PKU. Se asignarán al azar para recibir Kuvan. Planearemos inscribir a 12 en el grupo de dieta sola y 24 en el grupo de Kuvan con la esperanza de que 12 respondan (según lo definido por una caída del 30 % en los niveles de phe en sangre). Aquellos que no tengan una respuesta sanguínea con Phe disminuida aún serán evaluados para una respuesta neurológica medida por pruebas neurocognitivas y neuroimágenes como se describe en este protocolo. Los 24 en el grupo de Kuvan recibirán una prueba de 1 mes de Kuvan y luego el seguro de los respondedores cubrirá el medicamento y para los no respondedores, Biomarin suministrará Kuvan.

Objetivo 1: probar la hipótesis de que los pacientes estables con PKU que actualmente no están a dieta tienen biomarcadores cerebrales específicos cuantificables por DTI, fMRI y MRS y que los niveles de estos biomarcadores se correlacionan con la gravedad clínica y el resultado. Nuestro estudio piloto y la investigación de otros han sugerido los siguientes biomarcadores potenciales para la lesión neural en la PKU:

• Anormalidades metabólicas: concentraciones elevadas de Phe medidas por MRS.
• Microestructura de la sustancia blanca: medida por el coeficiente de difusión aparente (ADC), usando DTI.
• Memoria de trabajo y atención/función ejecutiva: medida por fMRI, espectroscopia de infrarrojo cercano (NIRS) y pruebas neuropsicológicas.

Estudiaremos estos biomarcadores potenciales en un grupo de adultos bien caracterizados con PKU que actualmente no siguen una dieta o una dieta estricta como lo demuestra un nivel elevado de Phe, pero que fueron identificados por la evaluación del recién nacido y pueden haber estado a dieta durante la infancia, con variables gravedad de la afectación clínica.

Objetivo 2: Medir los cambios en los biomarcadores validados en el Objetivo 1 después de volver a la dieta +/- Kuvan (diclorhidrato de sapropterina; Kuvan)

Según nuestros datos preliminares y los de otros, el Objetivo 1 debería proporcionarnos una serie de biomarcadores candidatos para la lesión cerebral en la PKU. Esperamos que estos incluyan tres tipos de marcadores que pueden correlacionarse: metabólicos, estructurales y cognitivos. Usaremos estos biomarcadores para estudiar sujetos durante el regreso a la dieta y/o el inicio de Kuvan.

Objetivo 3: comparar el rendimiento cognitivo de nuestros sujetos antes y después de volver a la dieta +/- Kuvan. utilizando las siguientes pruebas:

Comprehensive Trailmaking test (CTMT) -Partes A y B Stroop WASI (IQ, extensión de dígitos) BREVE Inventario de mano de Edimburgo Prueba de demostración de preferencia de mano

Variables de resultado Los criterios de valoración primarios de este estudio son 1) una estimación del daño de la sustancia blanca (macroscópico y microscópico) en participantes con PKU versus controles al inicio y después de regresar a la dieta +/- Kuvan; 2) determinación de un perfil de anomalías bioquímicas cerebrales en participantes con PKU frente a controles al inicio y después de volver a la dieta/Kuvan, 3) evaluación de anomalías cognitivas y de los sistemas motores (mediante IRMf y pruebas cognitivas) en la cohorte de participantes en comparación con la edad controles emparejados que no presentan enfermedad en desarrollo típico al inicio y después de regresar a la dieta/Kuvan; 4) coeficiente de variabilidad de puntuación en neurocognitivo tradicional.

Después de la conclusión de este estudio, las futuras áreas de investigación incluirían la expansión para estudiar los efectos a largo plazo de Kuvan, el estudio de poblaciones más afectadas y la respuesta a Kuvan, y el uso de métodos de imágenes ópticas que actualmente estamos probando en OTCD.

Método para investigar biomarcadores de enfermedad Planeamos usar 1HMRS para identificar marcadores de gravedad de la enfermedad, como elevaciones de Phe y disminuciones de NAA. Esto se comparará en participantes y controles de edad normal. Además, las imágenes con tensor de difusión nos permitirán explorar selectivamente los tractos de fibras de materia blanca que pueden ser especialmente vulnerables en este trastorno. Por último, la resonancia magnética funcional puede identificar regiones de activación diferencial en el cerebro que son diferentes en los participantes en comparación con los controles de la misma edad en reposo y con una tarea cognitiva que prueba la atención y la memoria de trabajo.