Neuroimaging és neurokognitív értékelés és válasz a szapropterin-dihidroklorid-kezelésre fenilketonuriában (PKU)

36 tantárgy felvételét tervezzük PKU-val. Mindannyian tanácsot kapnak a PKU-diéta követésére. Véletlenszerűen kiválasztják őket, hogy Kuvant kapjanak. Azt tervezzük, hogy 12-t veszünk fel az egyedül diétás csoportba és 24-et a Kuvan csoportba, abban a reményben, hogy 12-en reagálnak (a vér phe-szintjének 30%-os csökkenése alapján). Azoknál, akiknél nem jelentkezik csökkent Phe-vel járó vérreakció, továbbra is értékelni fogják a neurológiai választ neurokognitív tesztekkel és neuroimaging-sel, amint az ebben a protokollban körvonalazódik. A Kuvan csoportban mind a 24 személy 1 hónapig tartó Kuvan-próbát kap, majd a válaszadók biztosítják a gyógyszert, a nem reagálóknak pedig a Biomarin szállítja a Kuvant.

1. cél: Annak a hipotézisnek a tesztelése, miszerint a jelenleg nem diétázó, stabil PKU-s betegek DTI-vel, fMRI-vel és MRS-sel számszerűsíthető specifikus agyi biomarkerekkel rendelkeznek, és ezeknek a biomarkereknek a szintje korrelál a klinikai súlyossággal és kimenetelsel. Kísérleti tanulmányunk és mások kutatása a következőket javasolta a PKU idegsérülésének lehetséges biomarkereiként:

• Anyagcsere-rendellenességek: emelkedett Phe-koncentráció MRS-sel mérve.
• Fehér anyag mikrostruktúra: látszólagos diffúziós együtthatóval (ADC) mérve DTI segítségével.
• Munkamemória és figyelem/végrehajtó funkció: fMRI, közeli infravörös spektroszkópia (NIRS) és neuropszichológiai tesztek mérése.

Ezeket a potenciális biomarkereket jól jellemzett PKU-s felnőttekből álló csoportban fogjuk tanulmányozni, akik jelenleg nem diétáznak vagy szigorú diétát nem tartanak, amint azt az emelkedett Phe-érték bizonyítja, de akiket az újszülöttek szűrése azonosított, és gyermekkorukban diétázhattak. a klinikai érintettség súlyossága.

2. cél: Az 1. célban validált biomarkerek változásainak mérése az étrendhez való visszatérést követően +/- Kuvan (szapropterin-dihidroklorid; Kuvan)

Előzetes adataink és mások adatai alapján az 1. célnak számos lehetséges biomarkerrel kell rendelkeznie a PKU-ban előforduló agysérülésekre. Arra számítunk, hogy ezekben háromféle marker lesz, amelyek korrelálhatók: metabolikus, strukturális és kognitív. Ezeket a biomarkereket az alanyok vizsgálatára fogjuk használni a diétához való visszatérés és/vagy a Kuvan-kezelés megkezdésekor.

3. cél: alanyaink kognitív teljesítményének összehasonlítása a diétához való visszatérés előtt és után +/- Kuvan. a következő tesztek segítségével:

Átfogó nyomkövetési teszt (CTMT) – A és B rész Stroop WASI (IQ, számjegytartomány) RÖVID Edinburgh Handedness Inventory Hand Preference Demonstration Test

Eredményváltozók Ebben a vizsgálatban az elsődleges végpontok a következők: 1) a fehérállomány károsodásának (makroszkópos és mikroszkopikus) becslése a PKU-ban szenvedő résztvevőknél a kontrollokkal szemben a kiinduláskor és a diétához való visszatérést követően +/- Kuvan; 2) a PKU-ban szenvedő résztvevők agyi biokémiai rendellenességeinek profiljának meghatározása a kontrollokkal szemben a kiinduláskor és a diétához/Kuvanhoz való visszatérést követően, 3) a kognitív és motoros rendszerek rendellenességeinek értékelése (fMRI-vel és kognitív teszteléssel) a résztvevők korához viszonyítva. a kiinduláskor és a diétához/Kuvanhoz való visszatérés után jellemzően fejlődő, nem betegség-kontrollokat illesztettek; 4) a hagyományos neurokognitív pontozás variabilitásának együtthatója.

A tanulmány lezárása után a jövőbeli kutatási területek közé tartozik a Kuvan hosszú távú hatásainak tanulmányozása, a károsodott populációk és a Kuvanra adott válasz vizsgálata, valamint az OTCD-ben jelenleg kísérleti jellegű optikai képalkotó módszerek alkalmazása.

Módszer a betegség biomarkereinek vizsgálatára Tervezzük, hogy 1HMRS-t használunk a betegség súlyosságának markereinek azonosítására, mint például a Phe emelkedése és az NAA csökkenése. Ezt a résztvevők és a normál életkorú kontrollok összehasonlítják. Ezenkívül a diffúziós tenzoros képalkotás lehetővé teszi, hogy szelektíven megvizsgáljuk azokat a fehérállományi rostokat, amelyek különösen sérülékenyek lehetnek ebben a rendellenességben. Végül, az fMRI azonosíthatja az agy differenciális aktiválási régióit, amelyek különböznek a résztvevők és az életkorhoz igazodó kontrollok nyugalmi állapotában és a munkamemóriát és a figyelmet vizsgáló kognitív feladatban.