评估口服间变性淋巴瘤激酶 (ALK)/表皮生长因子受体 (EGFR) 抑制剂 Brigatinib (AP26113) 的安全性、耐受性、药代动力学和初步抗肿瘤活性的研究

纳入标准：

一般资格标准

1. 所有参与者都必须有可供分析的肿瘤组织。 如果没有足够的组织，参与者必须进行活检以获得足够的样本。 对于指定先前治疗失败的扩展队列 2、3 和 5 的参与者（队列 2 和 5 为克唑替尼，队列 3 为一种表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂 (EGFR-TKI)），肿瘤组织必须是在先前治疗失败后可用。
2. 必须具有实体瘤反应评估标准 (RECIST) 可测量的疾病。
3. ≥ 18 岁的男性或女性参与者。
4. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 0 或 1。
5. 最低预期寿命为 3 个月或更长时间。
6. 足够的肾和肝功能。
7. 足够的骨髓功能。
8. 筛选心电图 (ECG) 评估的正常 QT 间期。
9. 对于有生育能力的女性，必须在入学前记录阴性妊娠试验。
10. 具有生育潜力的女性参与者和有生育能力的男性参与者必须同意在整个研究参与过程中与其性伴侣一起使用有效的避孕方式。
11. 签署并注明日期的知情同意书表明参与者已被告知研究的所有相关方面。
12. 愿意并有能力遵守预定的访问和研究程序。

队列特定的资格标准

第 1 部分：剂量递增阶段：

1. 经组织学证实的晚期恶性肿瘤。 除白血病外的所有组织学；
2. 现有疗法难以治愈或没有标准或可用的治疗方法；
3. 可用于分析的肿瘤组织。

第 2 部分：扩展队列（另外 5 个队列）：

1. 扩展队列 1：肿瘤表现出间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 重排且之前未接受过 ALK 抑制剂治疗的非小细胞肺癌 (NSCLC) 参与者。

我。经组织学或细胞学证实的非小细胞肺癌；二. 可用于分析的肿瘤组织（参见一般资格标准 1；iii. 通过荧光原位杂交 (FISH) 进行 ALK 重排的历史；四. 之前没有接受过 ALK 抑制剂治疗； 2. 扩展队列 2：肿瘤表现出 ALK 重排且对克唑替尼耐药的 NSCLC 参与者： i.经组织学或细胞学证实的非小细胞肺癌；二. 可用于分析的肿瘤组织（参见一般资格标准 1）；三. FISH 的 ALK 重排史；四. 对克唑替尼耐药（并且之前未接受过任何其他 ALK 抑制剂治疗）； 3. 扩展队列 3：其肿瘤表现出表皮生长因子受体 EGFR-T790M 突变并且对 1 种先前的 EGFR TKI 耐药的 NSCLC 参与者： i.经组织学或细胞学证实的 NSCLC ii. 既往仅使用 1 种 EGFR TKI 的治疗，最后一次给药是在布加替尼开始后 30 天内；三. 在最近的 EGFR TKI 治疗中出现疾病进展后出现 EGFR-T790M 突变的记录证据；四. 在停止 EGFR TKI 和开始布加替尼之间没有干预性全身治疗； v. 可用于分析的肿瘤组织（参见一般资格标准 1）。 4. 扩展队列 4：患有 ALK 或其他 brigatinib 目标异常的任何癌症的参与者。 示例包括但不限于间变性大细胞淋巴瘤 (ALCL)、弥漫性大细胞淋巴瘤 (DLCL)、炎性肌纤维母细胞瘤 (IMT) 和其他具有 ALK 异常的癌症，或具有 ROS1 融合的肿瘤： i.经组织学证实的淋巴瘤和其他癌症，白血病除外；二. 可用于分析的肿瘤组织（参见一般资格标准 1）。 5. 扩展队列 5：其肿瘤表现出 ALK 重排并且具有活跃的、可测量的脑转移的 NSCLC 参与者： i.经组织学或细胞学证实的 NSCLC：ii. 可用于分析的肿瘤组织（参见一般资格标准 1）；三. FISH 的 ALK 重排史；四. 克唑替尼未接受或耐药； v. 至少有一处可测量的脑部病灶（通过对比增强、T1 加权磁共振成像 [cMRI] ≥ 10 毫米）。 先前通过立体定向放射外科 (SRS) 或手术切除治疗过的脑病灶不应作为目标或非目标病灶；六. 以前未经治疗的脑转移瘤，有放射学记录的新的或进展的脑损伤。 在最后一次治疗后至少 3 个月之前治疗过的病变（非 SRS 和非手术治疗的病变）的明确进展；七. 神经稳定。 在基线 MRI 前 5 天和开始 brigatinib 前 5 天，参与者必须服用稳定或递减剂量的皮质类固醇和/或不需要抗惊厥药。

排除标准：

1. 在开始布加替尼之前 ≤ 14 天接受了一种研究药物。

2. 在开始布加替尼前 ≤ 14 天接受过全身抗癌治疗（包括单克隆抗体和不可逆的 TKI，如阿法替尼或达克替尼）或放射治疗。

   A。可逆性 TKI（即厄洛替尼或吉非替尼）或克唑替尼除外，允许在开始布加替尼前 72 小时，前提是参与者没有可能混淆布加替尼安全性评估的治疗相关毒性。

3. 既往接受过任何针对 ALK 的药物（克唑替尼除外），或既往接受过 1 种以上的 EGFR TKI。

   A。允许使用相同的 TKI 重新挑战。

4. 在开始使用布加替尼之前 28 天内进行过大手术。

5. 神经系统不稳定或需要抗惊厥药或增加皮质类固醇剂量的脑转移瘤。

   1. 患有先前治疗过的脑转移但没有疾病或复发证据的参与者被允许进入第 1-4 组。
   2. 具有可评估但不可测量的活动性脑损伤的参与者，如果在其他方面符合 CNS 疾病队列 5 的标准，则可以加入其他队列。
6. 严重的不受控制的或活跃的心血管疾病。
7. 不受控制的高血压（舒张压 [BP] > 100 毫米汞柱；收缩压 > 150 毫米汞柱）。
8. QT 间期延长，或正在接受已知会导致尖端扭转型室性心动过速的药物治疗。
9. 肺间质性疾病或药物相关性肺炎的病史或存在。
10. 持续或活动性感染。 需要静脉注射 (IV) 抗生素被认为是活动性感染。
11. 人类免疫缺陷病毒 (HIV) 的已知病史。 在没有病史的情况下不需要进行测试。
12. 怀孕或哺乳。
13. 吸收不良综合征或其他可能影响布加替尼口服吸收的胃肠道疾病。
14. 研究者认为会危及参与者安全或干扰药物安全性评估的任何状况或疾病。
15. 软脑膜癌病和脊髓压迫。 在怀疑脑膜受累的情况下，需要在进入研究之前进行阴性腰椎穿刺。