Badanie mające na celu ocenę bezpieczeństwa, tolerancji, farmakokinetyki i wstępnej aktywności przeciwnowotworowej inhibitora kinazy chłoniaka anaplastycznego jamy ustnej (ALK)/receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) brygatynibu (AP26113)

Kryteria przyjęcia:

Ogólne kryteria kwalifikacyjne

1. Wszyscy uczestnicy muszą mieć dostępną do analizy tkankę guza. Jeśli nie jest dostępna wystarczająca ilość tkanki, uczestnicy muszą przejść biopsję w celu uzyskania odpowiednich próbek. W przypadku uczestników kohort ekspansji 2, 3 i 5, u których określono niepowodzenie wcześniejszej terapii (kryzotynib dla kohort 2 i 5, jeden inhibitor kinazy tyrozynowej receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR-TKI) dla kohorty 3), tkanka guza musi być dostępne po niepowodzeniu wcześniejszej terapii.
2. Musi mieć mierzalną chorobę według kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST).
3. Uczestnicy płci męskiej lub żeńskiej w wieku ≥ 18 lat.
4. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1.
5. Minimalna oczekiwana długość życia 3 miesiące lub więcej.
6. Odpowiednia czynność nerek i wątroby.
7. Odpowiednia funkcja szpiku kostnego.
8. Prawidłowy odstęp QT w ocenie elektrokardiogramu przesiewowego (EKG).
9. W przypadku kobiet w wieku rozrodczym przed włączeniem do badania należy udokumentować negatywny wynik testu ciążowego.
10. Kobiety w wieku rozrodczym i płodni mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej metody antykoncepcji ze swoimi partnerami seksualnymi przez cały czas trwania badania.
11. Podpisana i opatrzona datą świadoma zgoda wskazująca, że ​​uczestnik został poinformowany o wszystkich istotnych aspektach badania.
12. Gotowość i zdolność do przestrzegania zaplanowanych wizyt i procedur badawczych.

Kryteria kwalifikowalności specyficzne dla kohorty

CZĘŚĆ 1: Faza zwiększania dawki:

1. Potwierdzone histologicznie zaawansowane nowotwory złośliwe. Wszystkie histologie z wyjątkiem białaczki;
2. Oporne na dostępne terapie lub dla których nie istnieją żadne standardowe lub dostępne metody leczenia;
3. Tkanka guza dostępna do analizy.

CZĘŚĆ 2: Rozszerzone kohorty (5 dodatkowych kohort):

1. Ekspansja kohorta 1: Uczestnicy z niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NSCLC), u których guzy wykazują rearanżacje kinazy chłoniaka anaplastycznego (ALK), i którzy nie byli wcześniej leczeni inhibitorami ALK.

I. NSCLC potwierdzony histologicznie lub cytologicznie; II. Tkanka guza dostępna do analizy (patrz Ogólne Kryterium Kwalifikacyjne 1; iii. Historia rearanżacji ALK przez fluorescencyjną hybrydyzację in situ (FISH); iv. Brak wcześniejszej terapii inhibitorem ALK; 2. Ekspansja kohorta 2: uczestnicy NSCLC, u których guzy wykazują rearanżacje ALK i którzy są oporni na kryzotynib: NSCLC potwierdzony histologicznie lub cytologicznie; II. Tkanka guza dostępna do analizy (patrz Ogólne Kryterium Kwalifikacyjne 1); iii. Historia przegrupowania ALK przez FISH; iv. oporny na kryzotynib (i nie otrzymał wcześniej żadnej innej terapii inhibitorem ALK); 3. Ekspansja kohorta 3: uczestnicy NSCLC, których guzy wykazują mutację EGFR-T790M receptora naskórkowego czynnika wzrostu i którzy są oporni na 1 wcześniejszy TKI EGFR: i. NSCLC potwierdzony histologicznie lub cytologicznie ii. wcześniejsze leczenie tylko 1 TKI EGFR, w przypadku którego ostatnie podanie miało miejsce w ciągu 30 dni od rozpoczęcia podawania brygatynibu; iii. Udokumentowane dowody mutacji EGFR-T790M po progresji choroby podczas ostatniej terapii EGFR TKI; iv. Brak interwencyjnej terapii ogólnoustrojowej pomiędzy odstawieniem TKI EGFR a rozpoczęciem brygatynibu; v. Tkanka guza dostępna do analizy (patrz Ogólne Kryterium Kwalifikacyjne 1). 4. Ekspansja kohorty 4: Uczestnicy z jakimikolwiek nowotworami z nieprawidłowościami w ALK lub innych celach docelowych dla brygatynibu. Przykłady obejmują, ale nie wyłącznie, chłoniaka anaplastycznego z dużych komórek (ALCL), rozlanego chłoniaka z dużych komórek (DLCL), zapalnych guzów miofibroblastycznych (IMT) i innych nowotworów z nieprawidłowościami ALK lub guzów z fuzjami ROS1: i. Histologicznie potwierdzone chłoniaki i inne nowotwory, z wyjątkiem białaczek; II. Tkanka guza dostępna do analizy (patrz Ogólne Kryterium Kwalifikacyjne 1). 5. Ekspansja Kohorta 5: uczestnicy NSCLC, u których guzy wykazują rearanżacje ALK i którzy mają aktywne, mierzalne przerzuty do mózgu: i. NSCLC potwierdzony histologicznie lub cytologicznie: ii. Tkanka guza dostępna do analizy (patrz Ogólne Kryterium Kwalifikacyjne 1); iii. Historia przegrupowania ALK przez FISH; iv. Kryzotynib nieleczony lub oporny; v. Mieć co najmniej jedną mierzalną zmianę w mózgu (≥ 10 mm ze wzmocnieniem kontrastowym, T1-zależnym obrazowaniem metodą rezonansu magnetycznego [cMRI]). Wcześniej leczone zmiany w mózgu za pomocą radiochirurgii stereotaktycznej (SRS) lub resekcji chirurgicznej nie powinny być uwzględniane jako zmiany docelowe lub niedocelowe; wi. Wcześniej nieleczone przerzuty do mózgu z udokumentowanymi radiologicznie nowymi lub postępującymi zmianami w mózgu. Jednoznaczna progresja wcześniej leczonych zmian (zmiany nie-SRS i nieoperacyjne) co najmniej 3 miesiące po ostatnim zabiegu; VII. Stabilny neurologicznie. Uczestnicy muszą przyjmować stabilną lub zmniejszającą się dawkę kortykosteroidów i/lub nie muszą przyjmować leków przeciwdrgawkowych przez 5 dni przed wyjściowym badaniem MRI i przez 5 dni przed rozpoczęciem leczenia brygatynibem.

Kryteria wyłączenia:

1. Otrzymał badany środek ≤ 14 dni przed rozpoczęciem leczenia brygatynibem.

2. Otrzymał ogólnoustrojową terapię przeciwnowotworową (w tym przeciwciała monoklonalne i nieodwracalne TKI, takie jak afatynib lub dakomitynib) lub radioterapię ≤ 14 dni przed rozpoczęciem brygatynibu.

   A. Z wyjątkiem odwracalnych TKI (tj. erlotynibu lub gefitynibu) lub kryzotynibu, które są dozwolone do 72 godzin przed rozpoczęciem podawania brygatynibu, pod warunkiem, że u uczestnika nie występują toksyczności związane z leczeniem, które mogłyby zakłócić ocenę bezpieczeństwa brygatynibu.

3. Otrzymał wcześniej jakiekolwiek leki skierowane przeciwko ALK, z wyjątkiem kryzotynibu, lub otrzymał wcześniej więcej niż 1 TKI EGFR.

   A. Ponowna walka z tym samym TKI jest dozwolona.

4. Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia brygatynibem.

5. Przerzuty do mózgu, które są niestabilne neurologicznie lub wymagają leków przeciwdrgawkowych lub zwiększania dawki kortykosteroidów.

   1. Uczestnicy z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu bez objawów choroby lub nawrotu są dopuszczani do kohort 1-4.
   2. Uczestnicy z możliwymi do oceny, ale niemierzalnymi, aktywnymi uszkodzeniami mózgu, którzy poza tym spełniają kryteria kohorty 5 dla choroby OUN, mogą zostać włączeni do innych kohort.
6. Znacząca niekontrolowana lub aktywna choroba sercowo-naczyniowa.
7. Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (ciśnienie rozkurczowe [BP] > 100 mm Hg; skurczowe > 150 mm Hg).
8. Wydłużony odstęp QT lub leczenie lekami, o których wiadomo, że powodują Torsades de Pointes.
9. Historia lub obecność choroby śródmiąższowej płuc lub zapalenia płuc związanego z lekiem.
10. Trwająca lub aktywna infekcja. Konieczność podania antybiotyków dożylnych (IV) uważa się za aktywną infekcję.
11. Znana historia ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV). Testowanie nie jest wymagane w przypadku braku historii.
12. Ciąża lub karmienie piersią.
13. Zespół złego wchłaniania lub inna choroba przewodu pokarmowego, która może wpływać na wchłanianie brygatynibu po podaniu doustnym.
14. Każdy stan lub choroba, które w opinii Badacza mogłyby zagrozić bezpieczeństwu uczestnika lub zakłócić ocenę bezpieczeństwa leku.
15. Leptomeningeal carcinomatosis i kompresja rdzenia kręgowego. W przypadku podejrzenia zajęcia opon mózgowo-rdzeniowych wymagane jest negatywne nakłucie lędźwiowe przed włączeniem do badania.