Исследование по оценке безопасности, переносимости, фармакокинетики и предварительной противоопухолевой активности перорального ингибитора киназы анапластической лимфомы (ALK)/рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) бригатиниба (AP26113)

Критерии включения:

Общие критерии приемлемости

1. Все участники должны иметь опухолевую ткань для анализа. Если ткани недостаточно, участники должны пройти биопсию для получения адекватных образцов. Для участников расширенных когорт 2, 3 и 5, для которых указана неэффективность предшествующей терапии (кризотиниб для когорт 2 и 5, один ингибитор рецептора тирозинкиназы эпидермального фактора роста (EGFR-TKI) для когорты 3), опухолевая ткань должна быть доступны после неудачи предшествующей терапии.
2. Должен иметь измеримое заболевание по критериям оценки ответа при солидных опухолях (RECIST).
3. Участники мужского или женского пола ≥ 18 лет.
4. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1.
5. Минимальная продолжительность жизни 3 месяца и более.
6. Адекватная функция почек и печени.
7. Адекватная функция костного мозга.
8. Нормальный интервал QT при оценке скрининговой электрокардиограммы (ЭКГ).
9. Для женщин детородного возраста отрицательный тест на беременность должен быть задокументирован до регистрации.
10. Участники-женщины, способные к деторождению, и участники-мужчины, способные к деторождению, должны согласиться использовать эффективную форму контрацепции со своими сексуальными партнерами на протяжении всего участия в исследовании.
11. Подписанное и датированное информированное согласие, указывающее, что участник был проинформирован обо всех соответствующих аспектах исследования.
12. Готовность и способность соблюдать запланированные визиты и учебные процедуры.

Критерии приемлемости для конкретной когорты

ЧАСТЬ 1: Фаза повышения дозы:

1. Гистологически подтвержденные запущенные злокачественные новообразования. Все гистологии, кроме лейкемии;
2. Рефрактерные к доступным методам лечения или для которых не существует стандартных или доступных лечебных методов лечения;
3. Опухолевая ткань доступна для анализа.

ЧАСТЬ 2: Расширенные когорты (5 дополнительных когорт):

1. Расширенная когорта 1: участники с немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ), в опухолях которых обнаруживаются перестройки киназы анапластической лимфомы (ALK) и которые ранее не лечились ингибиторами ALK.

я. Гистологически или цитологически подтвержденный НМРЛ; II. Опухолевая ткань доступна для анализа (см. Общий критерий приемлемости 1; iii. История перестройки ALK путем флуоресцентной гибридизации in situ (FISH); IV. Отсутствие предшествующей терапии ингибиторами ALK; 2. Расширенная когорта 2: участники НМРЛ, в опухолях которых обнаружены перегруппировки ALK и которые устойчивы к кризотинибу: i. Гистологически или цитологически подтвержденный НМРЛ; II. Опухолевая ткань доступна для анализа (см. Общий критерий приемлемости 1); III. История реорганизации ALK с помощью FISH; IV. Устойчивы к кризотинибу (и ранее не получали никакой другой терапии ингибиторами ALK); 3. Расширенная когорта 3: участники НМРЛ, опухоли которых демонстрируют мутацию рецептора эпидермального фактора роста EGFR-T790M и которые устойчивы к 1 предшествующему TKI EGFR: i. Гистологически или цитологически подтвержденный НМРЛ ii. Предшествующее лечение только 1 ИТК EGFR, последнее введение которого было в течение 30 дней после начала приема бригатиниба; III. Документированные доказательства мутации EGFR-T790M после прогрессирования заболевания на фоне самой последней терапии ИТК EGFR; IV. Никакой промежуточной системной терапии между прекращением ИТК EGFR и началом приема бригатиниба; v. Опухолевая ткань доступна для анализа (см. Общий критерий приемлемости 1). 4. Расширенная когорта 4: участники с любым раком с отклонениями в ALK или других мишенях бригатиниба. Примеры включают, но не ограничиваются ими, анапластическую крупноклеточную лимфому (ALCL), диффузную крупноклеточную лимфому (DLCL), воспалительные миофибробластические опухоли (IMT) и другие виды рака с аномалиями ALK или опухоли со слияниями ROS1: i. Гистологически подтвержденные лимфомы и другие виды рака, за исключением лейкозов; II. Опухолевая ткань доступна для анализа (см. Общий критерий приемлемости 1). 5. Расширенная когорта 5: участники НМРЛ, в опухолях которых обнаружены перестройки ALK и у которых есть активные, поддающиеся измерению метастазы в головной мозг: i. Гистологически или цитологически подтвержденный НМРЛ: ii. Опухолевая ткань доступна для анализа (см. Общий критерий приемлемости 1); III. История реорганизации ALK с помощью FISH; IV. Либо кризотиниб наивный, либо устойчивый; v. Наличие хотя бы одного поддающегося измерению поражения головного мозга (≥ 10 мм по данным Т1-взвешенной магнитно-резонансной томографии [кМРТ] с контрастным усилением). Поражения головного мозга, ранее леченные с помощью стереотаксической радиохирургии (СРС) или хирургической резекции, не следует включать в качестве целевого или нецелевого поражения; ви. Ранее не леченные метастазы в головной мозг с рентгенологически подтвержденными новыми или прогрессирующими поражениями головного мозга. Несомненное прогрессирование ранее леченных поражений (без SRS и нехирургически леченных поражений) по крайней мере через 3 месяца после последнего лечения; vii. Неврологически стабилен. Участники должны получать стабильную или снижающуюся дозу кортикостероидов и/или не нуждаться в противосудорожных препаратах в течение 5 дней до исходной МРТ и в течение 5 дней до начала приема бригатиниба.

Критерий исключения:

1. Получали исследуемый препарат ≤ 14 дней до начала лечения бригатинибом.

2. Получал системную противораковую терапию (включая моноклональные антитела и необратимые ИТК, такие как афатиниб или дакомитиниб) или лучевую терапию ≤ 14 дней до начала лечения бригатинибом.

   а. За исключением обратимых ИТК (например, эрлотиниб или гефитиниб) или кризотиниба, которые разрешены за 72 часа до начала приема бригатиниба, при условии, что у участника нет токсичности, связанной с лечением, которая может исказить оценку безопасности бригатиниба.

3. Получал любые предшествующие препараты, направленные против ALK, за исключением кризотиниба, или получал более 1 предшествующего TKI EGFR.

   а. Допускается повторный вызов с тем же TKI.

4. Обширное хирургическое вмешательство в течение 28 дней до начала лечения бригатинибом.

5. Метастазы в головной мозг, которые являются неврологически нестабильными или требуют противосудорожных препаратов или увеличения дозы кортикостероидов.

   1. Участники с ранее леченными метастазами в головной мозг без признаков заболевания или рецидива допускаются к когортам 1-4.
   2. Участники с поддающимися оценке, но не поддающимися измерению активными поражениями головного мозга, которые в остальном соответствуют критериям когорты 5 для заболевания ЦНС, могут быть включены в другие когорты.
6. Значительное неконтролируемое или активное сердечно-сосудистое заболевание.
7. Неконтролируемая артериальная гипертензия (диастолическое артериальное давление [АД] > 100 мм рт. ст., систолическое > 150 мм рт. ст.).
8. Удлиненный интервал QT или лечение препаратами, которые, как известно, вызывают пируэтную желудочковую тахикардию.
9. История или наличие легочного интерстициального заболевания или пневмонита, связанного с приемом лекарств.
10. Текущая или активная инфекция. Потребность во внутривенных (в/в) антибиотиках считается активной инфекцией.
11. Известная история вируса иммунодефицита человека (ВИЧ). Тестирование не требуется при отсутствии анамнеза.
12. Беременные или кормящие грудью.
13. Синдром мальабсорбции или другое желудочно-кишечное заболевание, которое может повлиять на всасывание бригатиниба при пероральном приеме.
14. Любое состояние или болезнь, которые, по мнению исследователя, могут поставить под угрозу безопасность участников или помешать оценке безопасности препарата.
15. Лептоменингиальный карциноматоз и компрессия спинного мозга. В случае подозрения на поражение мозговых оболочек перед включением в исследование требуется отрицательный результат люмбальной пункции.