Tutkimus suun anaplastisen lymfoomakinaasin (ALK)/epidermaalisen kasvutekijäreseptorin (EGFR) estäjän brigatinibin (AP26113) turvallisuuden, siedettävyyden, farmakokinetiikkaa ja alustavan kasvainten vastaisen toiminnan arvioimiseksi

Sisällyttämiskriteerit:

Yleiset kelpoisuusvaatimukset

1. Kaikilla osallistujilla on oltava kasvainkudos käytettävissä analysoitavaksi. Jos riittävästi kudosta ei ole saatavilla, osallistujille on tehtävä biopsia riittävien näytteiden saamiseksi. Laajennuskohorttien 2, 3 ja 5 osallistujat, joille aikaisemman hoidon epäonnistuminen on määritelty (krisotinibi kohortille 2 ja 5, yksi epidermaalisen kasvutekijän reseptorin tyrosiinikinaasin estäjä (EGFR-TKI) kohortille 3), kasvainkudos on saatavilla aikaisemman hoidon epäonnistumisen jälkeen.
2. Sillä on oltava mitattavissa oleva sairaus kiinteiden kasvainten vasteen arviointikriteerien (RECIST) mukaan.
3. Mies- tai naispuolinen osallistuja ≥ 18 vuotta vanha.
4. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​0 tai 1.
5. Minimi elinajanodote on 3 kuukautta tai enemmän.
6. Riittävä munuaisten ja maksan toiminta.
7. Riittävä luuytimen toiminta.
8. Normaali QT-aika seulontasähkökardiogrammin (EKG) arvioinnissa.
9. Hedelmällisessä iässä olevien naisten raskaustestin negatiivinen tulos on dokumentoitava ennen ilmoittautumista.
10. Hedelmällisessä iässä olevien naispuolisten osallistujien ja hedelmällisten miespuolisten osallistujien on suostuttava tehokkaan ehkäisyn käyttämiseen seksuaalikumppaniensa kanssa koko tutkimukseen osallistumisen ajan.
11. Allekirjoitettu ja päivätty tietoinen suostumus, joka osoittaa, että osallistujalle on tiedotettu kaikista asiaan liittyvistä tutkimuksen näkökohdista.
12. Halu ja kyky noudattaa suunniteltuja vierailuja ja opiskelumenettelyjä.

Kohorttikohtaiset kelpoisuusehdot

OSA 1: Annoksen korotusvaihe:

1. Histologisesti vahvistetut edenneet pahanlaatuiset kasvaimet. Kaikki histologiat paitsi leukemia;
2. jotka eivät kestä käytettävissä olevia hoitoja tai joille ei ole olemassa standardeja tai saatavilla olevia parantavia hoitoja;
3. Kasvainkudos käytettävissä analysoitavaksi.

OSA 2: Laajennuskohortit (5 lisäkohorttia):

1. Laajennuskohortti 1: Ei-pienisoluisen keuhkosyövän (NSCLC) osallistujat, joiden kasvaimissa on anaplastisen lymfoomakinaasin (ALK) uudelleenjärjestelyjä ja joita ei ole hoidettu aiemmilla ALK-estäjillä.

i. Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu NSCLC; ii. Kasvainkudos käytettävissä analysoitavaksi (katso yleinen kelpoisuuskriteeri 1; iii. ALK:n uudelleenjärjestelyn historia fluoresenssi in situ -hybridisaatiolla (FISH); iv. Ei aikaisempaa ALK-estäjähoitoa; 2. Laajennuskohortti 2: NSCLC-osallistujat, joiden kasvaimissa on ALK-uudelleenjärjestelyjä ja jotka ovat resistenttejä krisotinibille: i. Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu NSCLC; ii. Kasvainkudos käytettävissä analysoitavaksi (katso yleinen kelpoisuuskriteeri 1); iii. FISHin ALK:n uudelleenjärjestelyn historia; iv. Resistentti krisotinibille (eikä ole saanut muuta aiempaa ALK-estäjähoitoa); 3. Laajennuskohortti 3: NSCLC-osallistujat, joiden kasvaimissa on epidermaalinen kasvutekijäreseptori EGFR-T790M mutaatio ja jotka ovat resistenttejä yhdelle aikaisemmalle EGFR TKI:lle: i. Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu NSCLC ii. Aikaisempi hoito vain 1 EGFR TKI:lla, jonka viimeinen anto oli 30 päivän sisällä brigatinibihoidon aloittamisesta; iii. Dokumentoitua näyttöä EGFR-T790M-mutaatiosta taudin etenemisen jälkeen viimeisimmällä EGFR TKI -hoidolla; iv. Ei väliin tulevaa systeemistä hoitoa EGFR TKI:n lopettamisen ja brigatinibin aloittamisen välillä; v. Analysoitavissa oleva kasvainkudos (katso yleinen kelpoisuuskriteeri 1). 4. Laajennuskohortti 4: Osallistujat, joilla on mitä tahansa syöpää, joilla on poikkeavuuksia ALK:ssa tai muissa brigatinibikohteissa. Esimerkkejä ovat, mutta niihin rajoittumatta, anaplastinen suursolulymfooma (ALCL), diffuusi suursolulymfooma (DLCL), tulehdukselliset myofibroblastiset kasvaimet (IMT) ja muut syövät, joissa on ALK-poikkeavuuksia, tai kasvaimet, joissa on ROS1-fuusioita: i. Histologisesti vahvistetut lymfoomat ja muut syövät, leukemioita lukuun ottamatta; ii. Kasvainkudos käytettävissä analysoitavaksi (katso yleinen kelpoisuuskriteeri 1). 5. Laajennuskohortti 5: NSCLC-osallistujat, joiden kasvaimissa on ALK-uudelleenjärjestelyjä ja joilla on aktiivisia, mitattavissa olevia aivometastaaseja: i. Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu NSCLC: ii. Kasvainkudos käytettävissä analysoitavaksi (katso yleinen kelpoisuuskriteeri 1); iii. FISHin ALK:n uudelleenjärjestelyn historia; iv. Joko krisotinibi naiivi tai resistentti; v. Sinulla on vähintään yksi mitattavissa oleva aivoleesio (≥ 10 mm kontrastilla tehostettu, T1-painotettu magneettikuvaus [cMRI]). Aiemmin stereotaktisella radiokirurgialla (SRS) tai kirurgisella resektiolla käsiteltyjä aivovaurioita ei pitäisi sisällyttää kohde- tai ei-kohdeleesioihin; vi. Aikaisemmin hoitamattomat aivometastaasit, joissa on radiologisesti dokumentoituja uusia tai eteneviä aivovaurioita. Aiemmin käsiteltyjen leesioiden (ei-SRS- ja ei-kirurgisesti käsiteltyjen leesioiden) yksiselitteinen eteneminen vähintään 3 kuukautta viimeisen hoidon jälkeen; vii. Neurologisesti vakaa. Osallistujien on saatava vakaa tai laskeva kortikosteroidiannos ja/tai he eivät tarvitse antikonvulsantteja 5 päivää ennen lähtötason magneettikuvausta ja 5 päivää ennen brigatinibihoidon aloittamista.

Poissulkemiskriteerit:

1. Sai tutkittavan aineen ≤ 14 päivää ennen brigatinibihoidon aloittamista.

2. Saatu systeemistä syöpähoitoa (mukaan lukien monoklonaaliset vasta-aineet ja irreversiibelit TKI:t, kuten afatinibi tai dakomitinibi) tai sädehoitoa ≤ 14 päivää ennen brigatinibin aloittamista.

   a. Paitsi reversiibeli TKI (eli erlotinibi tai gefitinibi) tai krisotinibi, jotka ovat sallittuja enintään 72 tuntia ennen brigatinibihoidon aloittamista edellyttäen, että osallistujalla ei ole hoitoon liittyvää myrkyllisyyttä, joka saattaisi häiritä brigatinibin turvallisuusarviointia.

3. Sai aiempia ALK:ta vastaan ​​kohdistettuja aineita, paitsi krisotinibia, tai saanut enemmän kuin yhden aikaisemman EGFR TKI:n.

   a. Uudelleenhaastaminen samalla TKI:llä on sallittu.

4. Suuri leikkaus 28 päivän sisällä ennen brigatinibihoidon aloittamista.

5. Aivometastaasit, jotka ovat neurologisesti epävakaita tai vaativat antikonvulsantteja tai kasvavaa kortikosteroidiannosta.

   1. Osallistujat, joilla on aiemmin hoidettuja aivometastaaseja ilman merkkejä taudista tai uusiutumisesta, ovat sallittuja kohortteihin 1-4.
   2. Osallistujat, joilla on arvioitavissa olevia, mutta ei-mitattavissa olevia, aktiivisia aivovaurioita, jotka muuten täyttävät keskushermoston sairauden kohortin 5 kriteerit, voidaan ottaa mukaan muihin kohortteihin.
6. Merkittävä hallitsematon tai aktiivinen sydän- ja verisuonisairaus.
7. Hallitsematon verenpaine (diastolinen verenpaine [BP] > 100 mm Hg; systolinen > 150 mm Hg).
8. Pidentynyt QT-aika tai hoito lääkkeillä, joiden tiedetään aiheuttavan Torsades de Pointesia.
9. Aiempi tai esiintynyt keuhkojen interstitiaalinen sairaus tai lääkkeisiin liittyvä keuhkotulehdus.
10. Jatkuva tai aktiivinen infektio. Suonensisäisten (IV) antibioottien tarvetta pidetään aktiivisena infektiona.
11. Tunnettu ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) historia. Testausta ei vaadita historian puuttuessa.
12. Raskaana oleva tai imettävä.
13. Imeytymishäiriö tai muu maha-suolikanavan sairaus, joka voi vaikuttaa brigatinibin oraaliseen imeytymiseen.
14. Mikä tahansa tila tai sairaus, joka tutkijan näkemyksen mukaan vaarantaisi osallistujan turvallisuuden tai häiritsisi lääkkeen turvallisuuden arviointia.
15. Leptomeningeaalinen karsinomatoosi ja selkäytimen kompressio. Jos epäillään aivokalvon osallisuutta, negatiivinen lannepunktio vaaditaan ennen tutkimukseen tuloa.