Studie k vyhodnocení bezpečnosti, snášenlivosti, farmakokinetiky a předběžné protinádorové aktivity inhibitoru orální anaplastické lymfomové kinázy (ALK)/epidemálního receptoru růstového faktoru (EGFR) brigatinibu (AP26113)

Kritéria pro zařazení:

Obecná kritéria způsobilosti

1. Všichni účastníci musí mít k dispozici nádorovou tkáň pro analýzu. Pokud není k dispozici dostatečné množství tkáně, musí účastníci podstoupit biopsii, aby získali odpovídající vzorky. U účastníků expanzních kohort 2, 3 a 5, u kterých je specifikováno selhání předchozí terapie (crizotinib pro kohorty 2 a 5, jeden inhibitor receptoru tyrosinkinázy epidermálního růstového faktoru (EGFR-TKI) pro kohortu 3), musí být nádorová tkáň dostupné po selhání předchozí terapie.
2. Musí mít měřitelné onemocnění podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST).
3. Muži nebo ženy ve věku ≥ 18 let.
4. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.
5. Minimální životnost 3 měsíce a více.
6. Přiměřená funkce ledvin a jater.
7. Přiměřená funkce kostní dřeně.
8. Normální QT interval při vyhodnocení screeningového elektrokardiogramu (EKG).
9. U žen ve fertilním věku musí být před zápisem doložen negativní těhotenský test.
10. Účastnice, které jsou v plodném věku, a fertilní mužští účastníci musí souhlasit s používáním účinné formy antikoncepce se svými sexuálními partnery po celou dobu účasti ve studii.
11. Podepsaný a datovaný informovaný souhlas označující, že účastník byl informován o všech souvisejících aspektech studie.
12. Ochota a schopnost dodržovat plánované návštěvy a studijní postupy.

Kritéria způsobilosti specifická pro kohortu

ČÁST 1: Fáze eskalace dávky:

1. Histologicky potvrzené pokročilé malignity. Všechny histologie kromě leukémie;
2. Odolné vůči dostupným terapiím nebo pro které neexistují žádné standardní nebo dostupné léčebné postupy;
3. Nádorová tkáň dostupná pro analýzu.

ČÁST 2: Expanzní kohorty (5 dalších kohort):

1. Expanzní kohorta 1: Účastníci nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC), jejichž nádory vykazují přeuspořádání kinázy anaplastického lymfomu (ALK) a kteří nebyli léčeni předchozími inhibitory ALK.

i. Histologicky nebo cytologicky potvrzený NSCLC; ii. Nádorová tkáň dostupná pro analýzu (viz obecné kritérium způsobilosti 1; iii. Historie přeuspořádání ALK pomocí fluorescenční in situ hybridizace (FISH); iv. Žádná předchozí léčba inhibitorem ALK; 2. Expanzní kohorta 2: Účastníci NSCLC, jejichž nádory vykazují ALK přeuspořádání a kteří jsou rezistentní na krizotinib: i. Histologicky nebo cytologicky potvrzený NSCLC; ii. Nádorová tkáň dostupná pro analýzu (viz obecné kritérium způsobilosti 1); iii. Historie přeskupení ALK pomocí FISH; iv. rezistentní na krizotinib (a nepodstoupili žádnou jinou předchozí léčbu inhibitory ALK); 3. Expanzní kohorta 3: Účastníci NSCLC, jejichž nádory vykazují mutaci receptoru epidermálního růstového faktoru EGFR-T790M a kteří jsou rezistentní na 1 předchozí EGFR TKI: i. Histologicky nebo cytologicky potvrzený NSCLC ii. Předchozí léčba pouze 1 EGFR TKI, u které byla poslední aplikace provedena do 30 dnů od zahájení brigatinibu; iii. Dokumentovaný důkaz mutace EGFR-T790M po progresi onemocnění při nejnovější terapii EGFR TKI; iv. Žádná intervenující systémová terapie mezi ukončením EGFR TKI a zahájením brigatinibu; v. Nádorová tkáň dostupná pro analýzu (viz Obecné kritérium způsobilosti 1). 4. Expanzní kohorta 4: Účastníci s jakoukoli rakovinou s abnormalitami v ALK nebo jiných cílech brigatinibu. Příklady zahrnují, aniž by byl výčet omezující, anaplastický velkobuněčný lymfom (ALCL), difuzní velkobuněčný lymfom (DLCL), zánětlivé myofibroblastické nádory (IMT) a další rakoviny s abnormalitami ALK nebo nádory s fúzemi ROS1: i. Histologicky potvrzené lymfomy a další nádorová onemocnění s výjimkou leukémií; ii. Nádorová tkáň dostupná pro analýzu (viz obecné kritérium způsobilosti 1). 5. Expanzní kohorta 5: Účastníci NSCLC, jejichž nádory vykazují ALK přeuspořádání a kteří mají aktivní, měřitelné mozkové metastázy: i. Histologicky nebo cytologicky potvrzený NSCLC: ii. Nádorová tkáň dostupná pro analýzu (viz obecné kritérium způsobilosti 1); iii. Historie přeskupení ALK pomocí FISH; iv. Buď crizotinib naivní nebo rezistentní; v. Mít alespoň jednu měřitelnou mozkovou lézi (≥ 10 mm podle kontrastu, T1 vážená magnetická rezonance [cMRI]). Dříve léčené mozkové léze stereotaktickou radiochirurgií (SRS) nebo chirurgickou resekcí by neměly být zahrnuty jako cílová nebo necílová léze; vi. Dříve neléčené mozkové metastázy s radiologicky dokumentovanými novými nebo progredujícími mozkovými lézemi. Jednoznačná progrese dříve léčených lézí (non-SRS a nechirurgicky léčených lézí) alespoň 3 měsíce po poslední léčbě; vii. Neurologicky stabilní. Účastníci musí být na stabilní nebo snižující se dávce kortikosteroidů a/nebo nemají potřebu antikonvulziv po dobu 5 dnů před základní MR a po dobu 5 dnů před zahájením léčby brigatinibem.

Kritéria vyloučení:

1. Obdrželi hodnocenou látku ≤ 14 dní před zahájením léčby brigatinibem.

2. ≤ 14 dní před zahájením léčby brigatinibem podstoupil systémovou protinádorovou léčbu (včetně monoklonálních protilátek a ireverzibilních TKI, jako je afatinib nebo dakomitinib) nebo radioterapii.

   A. S výjimkou reverzibilního TKI (tj. erlotinib nebo gefitinib) nebo krizotinibu, které jsou povoleny až 72 hodin před zahájením léčby brigatinibem, za předpokladu, že účastník nemá toxicitu související s léčbou, která by mohla zkreslit hodnocení bezpečnosti brigatinibu.

3. Dostali jakékoli předchozí látky cílené proti ALK, s výjimkou krizotinibu, nebo obdrželi více než 1 předchozí EGFR TKI.

   A. Opakovaná výzva se stejným TKI je povolena.

4. Velká operace během 28 dnů před zahájením léčby brigatinibem.

5. Mozkové metastázy, které jsou neurologicky nestabilní nebo vyžadují antikonvulziva nebo zvyšující se dávku kortikosteroidů.

   1. Účastníci s dříve léčenými mozkovými metastázami bez známek onemocnění nebo recidivy jsou povoleni pro kohorty 1-4.
   2. Účastníci s hodnotitelnými, ale neměřitelnými, aktivními mozkovými lézemi, kteří jinak splňují kritéria pro kohortu 5 pro onemocnění CNS, mohou být zařazeni do jiných kohort.
6. Významné nekontrolované nebo aktivní kardiovaskulární onemocnění.
7. Nekontrolovaná hypertenze (diastolický krevní tlak [BP] > 100 mm Hg; systolický > 150 mm Hg).
8. Prodloužený QT interval nebo léčba léky, o kterých je známo, že způsobují Torsades de Pointes.
9. Anamnéza nebo přítomnost plicního intersticiálního onemocnění nebo pneumonitidy související s léky.
10. Probíhající nebo aktivní infekce. Požadavek na intravenózní (IV) antibiotika se považuje za aktivní infekci.
11. Známá anamnéza viru lidské imunodeficience (HIV). Testování není vyžadováno při absenci historie.
12. Těhotné nebo kojící.
13. Malabsorpční syndrom nebo jiné gastrointestinální onemocnění, které by mohlo ovlivnit perorální absorpci brigatinibu.
14. Jakýkoli stav nebo nemoc, která by podle názoru zkoušejícího ohrozila bezpečnost účastníka nebo narušila hodnocení bezpečnosti léku.
15. Leptomeningeální karcinomatóza a komprese míchy. V případě podezření na meningeální postižení je před vstupem do studie vyžadována negativní lumbální punkce.