Un estudio para evaluar la seguridad, la tolerabilidad, la farmacocinética y la actividad antitumoral preliminar del linfoma anaplásico oral quinasa (ALK)/inhibidor del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) Brigatinib (AP26113)

Criterios de inclusión:

Criterios generales de elegibilidad

1. Todos los participantes deben tener tejido tumoral disponible para el análisis. Si no hay suficiente tejido disponible, los participantes deben someterse a una biopsia para obtener muestras adecuadas. Para los participantes en las cohortes de expansión 2, 3 y 5, para quienes se especifica el fracaso de la terapia previa (crizotinib para las cohortes 2 y 5, un inhibidor de la tirosina quinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR-TKI) para la cohorte 3), el tejido tumoral debe ser disponibles tras el fracaso de la terapia anterior.
2. Debe tener una enfermedad medible según los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST).
3. Participantes masculinos o femeninos ≥ 18 años.
4. Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0 o 1.
5. Esperanza de vida mínima de 3 meses o más.
6. Función renal y hepática adecuada.
7. Función adecuada de la médula ósea.
8. Intervalo QT normal en la evaluación del electrocardiograma (ECG) de detección.
9. Para las mujeres en edad fértil, se debe documentar una prueba de embarazo negativa antes de la inscripción.
10. Las participantes femeninas en edad fértil y los participantes masculinos fértiles deben aceptar usar una forma eficaz de anticoncepción con sus parejas sexuales durante la participación en el estudio.
11. Consentimiento informado firmado y fechado que indique que el participante ha sido informado de todos los aspectos pertinentes del estudio.
12. Voluntad y capacidad para cumplir con las visitas programadas y los procedimientos del estudio.

Criterios de elegibilidad específicos de la cohorte

PARTE 1: Fase de escalada de dosis:

1. Neoplasias malignas avanzadas confirmadas histológicamente. Todas las histologías excepto la leucemia;
2. Refractarios a las terapias disponibles o para quienes no existen tratamientos curativos estándar o disponibles;
3. Tejido tumoral disponible para análisis.

PARTE 2: Cohortes de expansión (5 cohortes adicionales):

1. Cohorte de expansión 1: participantes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) cuyos tumores muestran reordenamientos de la quinasa del linfoma anaplásico (ALK) y que no han sido tratados con inhibidores de ALK anteriores.

i. CPCNP histológica o citológicamente confirmado; ii. Tejido tumoral disponible para análisis (consulte el Criterio general de elegibilidad 1; iii. Historia del reordenamiento de ALK por hibridación fluorescente in situ (FISH); IV. Sin tratamiento previo con inhibidores de ALK; 2. Cohorte de expansión 2: participantes con NSCLC cuyos tumores muestran reordenamientos de ALK y que son resistentes a crizotinib: i. CPCNP histológica o citológicamente confirmado; ii. Tejido tumoral disponible para análisis (consulte el Criterio general de elegibilidad 1); iii. Historia del reordenamiento de ALK por FISH; IV. resistente a crizotinib (y no ha recibido ningún otro tratamiento previo con inhibidores de ALK); 3. Cohorte de expansión 3: participantes con NSCLC cuyos tumores muestran una mutación del receptor del factor de crecimiento epidérmico EGFR-T790M y que son resistentes a 1 TKI de EGFR anterior: i. NSCLC confirmado histológica o citológicamente ii. Tratamiento previo con solo 1 EGFR TKI para el cual la última administración fue dentro de los 30 días posteriores al inicio de brigatinib; iii. Evidencia documentada de una mutación EGFR-T790M después de la progresión de la enfermedad en la terapia TKI EGFR más reciente; IV. Sin tratamiento sistémico intermedio entre el cese del EGFR TKI y el inicio de brigatinib; v. Tejido tumoral disponible para análisis (consulte el Criterio general de elegibilidad 1). 4. Cohorte de expansión 4: participantes con cualquier tipo de cáncer con anomalías en ALK u otros objetivos de brigatinib. Los ejemplos incluyen, entre otros, linfoma anaplásico de células grandes (ALCL), linfoma difuso de células grandes (DLCL), tumores miofibroblásticos inflamatorios (IMT) y otros cánceres con anomalías ALK o tumores con fusiones ROS1: i. Linfomas y otros tipos de cáncer confirmados histológicamente, con excepción de las leucemias; ii. Tejido tumoral disponible para análisis (consulte el Criterio general de elegibilidad 1). 5. Cohorte de expansión 5: participantes de NSCLC cuyos tumores muestran reordenamientos de ALK y que tienen metástasis cerebrales activas y medibles: i. NSCLC confirmado histológica o citológicamente: ii. Tejido tumoral disponible para análisis (consulte el Criterio general de elegibilidad 1); iii. Historia del reordenamiento de ALK por FISH; IV. Ya sea crizotinib ingenuo o resistente; v. Tener al menos una lesión cerebral medible (≥ 10 mm por imagen de resonancia magnética ponderada en T1 [cMRI] mejorada con contraste). Las lesiones cerebrales previamente tratadas mediante radiocirugía estereotáctica (SRS) o resección quirúrgica no deben incluirse como lesiones diana o no diana; vi. Metástasis cerebrales no tratadas previamente con lesiones cerebrales nuevas o progresivas documentadas radiológicamente. Progresión inequívoca de lesiones previamente tratadas (lesiones no tratadas con SRS y no quirúrgicamente) al menos 3 meses después del último tratamiento; vii. Neurológicamente estable. Los participantes deben recibir una dosis estable o decreciente de corticosteroides y/o no tener necesidad de anticonvulsivos durante los 5 días previos a la resonancia magnética inicial y durante los 5 días previos al inicio de brigatinib.

Criterio de exclusión:

1. Recibió un agente en investigación ≤ 14 días antes de iniciar brigatinib.

2. Recibió terapia anticancerosa sistémica (incluidos anticuerpos monoclonales y TKI irreversibles como afatinib o dacomitinib) o radioterapia ≤ 14 días antes de iniciar brigatinib.

   a. Excepto para un TKI reversible (es decir, erlotinib o gefitinib) o crizotinib, que están permitidos hasta 72 horas antes de iniciar brigatinib, siempre que el participante esté libre de toxicidad relacionada con el tratamiento que pueda confundir la evaluación de seguridad de brigatinib.

3. Recibió cualquier agente anterior dirigido contra ALK, con la excepción de crizotinib, o recibió más de 1 TKI EGFR anterior.

   a. Se permite la reexposición con el mismo TKI.

4. Cirugía mayor dentro de los 28 días previos al inicio de brigatinib.

5. Metástasis cerebrales que son neurológicamente inestables o requieren anticonvulsivos o una dosis creciente de corticosteroides.

   1. Los participantes con metástasis cerebrales previamente tratadas sin evidencia de enfermedad o recurrencia se permiten para las cohortes 1-4.
   2. Los participantes con lesiones cerebrales activas evaluables pero no medibles que cumplen los criterios de la cohorte 5 para la enfermedad del SNC pueden inscribirse en otras cohortes.
6. Enfermedad cardiovascular significativa no controlada o activa.
7. Hipertensión no controlada (presión arterial diastólica [PA] > 100 mm Hg; sistólica > 150 mm Hg).
8. Intervalo QT prolongado, o tratamiento con medicamentos que se sabe que causan Torsades de Pointes.
9. Antecedentes o presencia de enfermedad intersticial pulmonar o neumonitis relacionada con fármacos.
10. Infección en curso o activa. El requerimiento de antibióticos intravenosos (IV) se considera infección activa.
11. Antecedentes conocidos del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). No se requieren pruebas en ausencia de antecedentes.
12. Embarazada o amamantando.
13. Síndrome de malabsorción u otra enfermedad gastrointestinal que podría afectar la absorción oral de brigatinib.
14. Cualquier condición o enfermedad que, en opinión del Investigador, comprometería la seguridad del participante o interferiría con la evaluación de la seguridad del medicamento.
15. Carcinomatosis leptomeníngea y compresión de la médula espinal. En el caso de sospecha de compromiso meníngeo, se requiere una punción lumbar negativa antes del ingreso al estudio.