Um estudo para avaliar a segurança, tolerabilidade, farmacocinética e atividade antitumoral preliminar do linfoma anaplásico oral quinase (ALK)/receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) Inibidor Brigatinib (AP26113)

Critério de inclusão:

Critérios Gerais de Elegibilidade

1. Todos os participantes devem ter tecido tumoral disponível para análise. Se não houver tecido suficiente disponível, os participantes devem ser submetidos a uma biópsia para obter amostras adequadas. Para os participantes nas coortes de expansão 2, 3 e 5, para os quais a falha da terapia anterior é especificada (crizotinibe para as coortes 2 e 5, um inibidor do receptor de tirosina quinase do fator de crescimento epidérmico (EGFR-TKI) para a coorte 3), o tecido tumoral deve ser disponível após falha da terapia anterior.
2. Deve ter doença mensurável por Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST).
3. Participantes do sexo masculino ou feminino ≥ 18 anos.
4. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1.
5. Expectativa de vida mínima de 3 meses ou mais.
6. Função renal e hepática adequadas.
7. Função adequada da medula óssea.
8. Intervalo QT normal na avaliação do eletrocardiograma (ECG) de triagem.
9. Para mulheres com potencial para engravidar, um teste de gravidez negativo deve ser documentado antes da inscrição.
10. Participantes do sexo feminino com potencial para engravidar e participantes do sexo masculino férteis devem concordar em usar uma forma eficaz de contracepção com seus parceiros sexuais durante a participação no estudo.
11. Consentimento informado assinado e datado indicando que o participante foi informado de todos os aspectos pertinentes do estudo.
12. Vontade e capacidade de cumprir as visitas agendadas e os procedimentos do estudo.

Critérios de elegibilidade específicos da coorte

PARTE 1: Fase de Escalonamento de Dose:

1. Malignidades avançadas confirmadas histologicamente. Todas as histologias exceto leucemia;
2. Refratário às terapias disponíveis ou para quem não existem tratamentos padrão ou curativos disponíveis;
3. Tecido tumoral disponível para análise.

PARTE 2: Coortes de expansão (5 coortes adicionais):

1. Coorte de expansão 1: participantes com câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) cujos tumores exibem rearranjos de quinase de linfoma anaplásico (ALK) e que não foram tratados com inibidores de ALK anteriores.

eu. NSCLC confirmado histologicamente ou citologicamente; ii. Tecido tumoral disponível para análise (ver Critério Geral de Elegibilidade 1; iii. Histórico de rearranjo de ALK por hibridização in situ fluorescente (FISH); 4. Nenhuma terapia anterior com inibidor de ALK; 2. Coorte de expansão 2: participantes de NSCLC cujos tumores exibem rearranjos ALK e que são resistentes ao crizotinibe: i. NSCLC confirmado histologicamente ou citologicamente; ii. Tecido tumoral disponível para análise (ver Critério Geral de Elegibilidade 1); iii. História do rearranjo de ALK por FISH; 4. Resistente ao crizotinibe (e não recebeu nenhuma outra terapia anterior com inibidor de ALK); 3. Coorte de expansão 3: participantes de NSCLC cujos tumores exibem uma mutação do receptor do fator de crescimento epidérmico EGFR-T790M e que são resistentes a 1 EGFR TKI anterior: i. NSCLC confirmado histologicamente ou citologicamente ii. Tratamento anterior com apenas 1 EGFR TKI para o qual a última administração ocorreu até 30 dias após o início do brigatinibe; iii. Evidência documentada de uma mutação EGFR-T790M após a progressão da doença na terapia EGFR TKI mais recente; 4. Nenhuma terapia sistêmica interveniente entre a cessação do EGFR TKI e o início do brigatinibe; v. Tecido tumoral disponível para análise (ver Critério Geral de Elegibilidade 1). 4. Coorte de expansão 4: Participantes com quaisquer tipos de câncer com anormalidades em ALK ou outros alvos de brigatinibe. Exemplos incluem, mas não estão limitados a, linfoma anaplásico de grandes células (ALCL), linfoma difuso de grandes células (DLCL), tumores miofibroblásticos inflamatórios (IMT) e outros cânceres com anormalidades ALK ou tumores com fusões ROS1: i. Linfomas e outros cânceres confirmados histologicamente, com exceção de leucemias; ii. Tecido tumoral disponível para análise (ver Critério Geral de Elegibilidade 1). 5. Coorte de expansão 5: participantes de NSCLC cujos tumores exibem rearranjos ALK e que têm metástases cerebrais ativas e mensuráveis: i. NSCLC confirmado histologicamente ou citologicamente: ii. Tecido tumoral disponível para análise (ver Critério Geral de Elegibilidade 1); iii. História do rearranjo de ALK por FISH; 4. Naive ou resistente ao crizotinibe; v. Ter pelo menos uma lesão cerebral mensurável (≥ 10 mm por ressonância magnética ponderada em T1 realçada por contraste [cMRI]). Lesões cerebrais previamente tratadas por radiocirurgia estereotáxica (SRS) ou ressecção cirúrgica não devem ser incluídas como lesão alvo ou não alvo; vi. Metástases cerebrais previamente não tratadas com lesões cerebrais novas ou progressivas documentadas radiologicamente. Progressão inequívoca de lesões previamente tratadas (não SRS e lesões não tratadas cirurgicamente) pelo menos 3 meses após o último tratamento; vii. Neurologicamente estável. Os participantes devem estar em uma dose estável ou progressiva de corticosteróides e/ou sem necessidade de anticonvulsivantes por 5 dias antes da ressonância magnética de linha de base e por 5 dias antes de iniciar o brigatinibe.

Critério de exclusão:

1. Recebeu um agente experimental ≤ 14 dias antes de iniciar o brigatinibe.

2. Recebeu terapia anticancerígena sistêmica (incluindo anticorpos monoclonais e TKIs irreversíveis, como afatinibe ou dacomitinibe) ou radioterapia ≤ 14 dias antes de iniciar o brigatinibe.

   a. Exceto para um TKI reversível (ou seja, erlotinibe ou gefitinibe) ou crizotinibe, que são permitidos até 72 horas antes do início do brigatinibe, desde que o participante esteja livre de toxicidade relacionada ao tratamento que possa confundir a avaliação de segurança do brigatinibe.

3. Recebeu quaisquer agentes anteriores direcionados contra ALK, com exceção do crizotinibe, ou recebeu mais de 1 EGFR TKI anterior.

   a. Re-desafio com o mesmo TKI é permitido.

4. Cirurgia de grande porte 28 dias antes do início do brigatinibe.

5. Metástases cerebrais que são neurologicamente instáveis ​​ou requerem anticonvulsivantes ou uma dose crescente de corticosteróides.

   1. Participantes com metástases cerebrais previamente tratadas sem evidência de doença ou recorrência são permitidos para coortes 1-4.
   2. Os participantes com lesões cerebrais ativas avaliáveis, mas não mensuráveis, que atendem aos critérios da coorte 5 para doença do SNC podem ser inscritos em outras coortes.
6. Doença cardiovascular ativa ou descontrolada significativa.
7. Hipertensão não controlada (pressão arterial diastólica [PA] > 100 mm Hg; sistólica > 150 mm Hg).
8. Intervalo QT prolongado ou tratamento com medicamentos conhecidos por causar Torsades de Pointes.
9. História ou presença de doença intersticial pulmonar ou pneumonite relacionada a drogas.
10. Infecção contínua ou ativa. A necessidade de antibióticos intravenosos (IV) é considerada infecção ativa.
11. História conhecida do vírus da imunodeficiência humana (HIV). O teste não é necessário na ausência de histórico.
12. Grávida ou amamentando.
13. Síndrome de má absorção ou outra doença gastrointestinal que possa afetar a absorção oral de brigatinib.
14. Qualquer condição ou doença que, na opinião do Investigador, comprometa a segurança do participante ou interfira na avaliação da segurança do medicamento.
15. Carcinomatose Leptomeníngea e Compressão Medular. No caso de suspeita de envolvimento meníngeo, é necessária uma punção lombar negativa antes da entrada no estudo.