Uno studio per valutare la sicurezza, la tollerabilità, la farmacocinetica e l'attività antitumorale preliminare dell'inibitore della chinasi del linfoma anaplastico orale (ALK)/recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) Brigatinib (AP26113)

Criterio di inclusione:

Criteri generali di ammissibilità

1. Tutti i partecipanti devono disporre di tessuto tumorale disponibile per l'analisi. Se non è disponibile tessuto sufficiente, i partecipanti devono sottoporsi a una biopsia per ottenere campioni adeguati. Per i partecipanti alle coorti di espansione 2, 3 e 5, per i quali è specificato il fallimento della terapia precedente (crizotinib per le coorti 2 e 5, un inibitore del recettore del fattore di crescita epidermico-tirosina chinasi (EGFR-TKI) per la coorte 3), il tessuto tumorale deve essere disponibili a seguito del fallimento della terapia precedente.
2. Deve avere una malattia misurabile secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST).
3. Partecipanti maschi o femmine ≥ 18 anni.
4. Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0 o 1.
5. Aspettativa di vita minima di 3 mesi o più.
6. Adeguata funzionalità renale ed epatica.
7. Adeguata funzionalità del midollo osseo.
8. Intervallo QT normale alla valutazione dell'elettrocardiogramma di screening (ECG).
9. Per le donne in età fertile, un test di gravidanza negativo deve essere documentato prima dell'arruolamento.
10. Le partecipanti di sesso femminile in età fertile e i partecipanti di sesso maschile fertili devono accettare di utilizzare una forma efficace di contraccezione con i loro partner sessuali durante la partecipazione allo studio.
11. Consenso informato firmato e datato che indica che il partecipante è stato informato di tutti gli aspetti pertinenti dello studio.
12. Disponibilità e capacità di rispettare le visite programmate e le procedure di studio.

Criteri di ammissibilità specifici per coorte

PARTE 1: Fase di incremento della dose:

1. Neoplasie avanzate istologicamente confermate. Tutte le istologie tranne la leucemia;
2. refrattari alle terapie disponibili o per i quali non esistono trattamenti curativi standard o disponibili;
3. Tessuto tumorale disponibile per l'analisi.

PARTE 2: Coorti di espansione (5 coorti aggiuntive):

1. Coorte di espansione 1: partecipanti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) i cui tumori presentano riarrangiamenti della chinasi del linfoma anaplastico (ALK) e che non sono stati trattati con precedenti inibitori dell'ALK.

io. NSCLC confermato istologicamente o citologicamente; ii. Tessuto tumorale disponibile per l'analisi (vedere Criterio generale di ammissibilità 1; iii. Storia del riarrangiamento di ALK mediante ibridazione in situ fluorescente (FISH); iv. Nessuna precedente terapia con inibitori ALK; 2. Coorte di espansione 2: partecipanti NSCLC i cui tumori presentano riarrangiamenti ALK e che sono resistenti a crizotinib: i. NSCLC confermato istologicamente o citologicamente; ii. Tessuto tumorale disponibile per l'analisi (vedere Criterio generale di ammissibilità 1); iii. Cronologia del riarrangiamento di ALK da parte di FISH; iv. resistenti a crizotinib (e non hanno ricevuto alcuna precedente terapia con inibitori ALK); 3. Coorte di espansione 3: partecipanti NSCLC i cui tumori presentano una mutazione del recettore del fattore di crescita epidermico EGFR-T790M e che sono resistenti a 1 TKI EGFR precedente: i. NSCLC confermato istologicamente o citologicamente ii. Trattamento precedente con solo 1 TKI di EGFR per il quale l'ultima somministrazione è avvenuta entro 30 giorni dall'inizio di brigatinib; iii. Evidenza documentata di una mutazione EGFR-T790M in seguito alla progressione della malattia sulla più recente terapia con EGFR TKI; iv. Nessuna terapia sistemica intermedia tra la cessazione del TKI dell'EGFR e l'inizio di brigatinib; v. Tessuto tumorale disponibile per l'analisi (vedere Criterio generale di ammissibilità 1). 4. Coorte di espansione 4: partecipanti con tumori con anomalie in ALK o altri bersagli di brigatinib. Gli esempi includono, ma non sono limitati a, linfoma anaplastico a grandi cellule (ALCL), linfoma diffuso a grandi cellule (DLCL), tumori miofibroblastici infiammatori (IMT) e altri tumori con anomalie ALK o tumori con fusioni ROS1: i. Linfomi istologicamente confermati e altri tumori, ad eccezione delle leucemie; ii. Tessuto tumorale disponibile per l'analisi (vedere Criterio generale di ammissibilità 1). 5. Coorte di espansione 5: partecipanti NSCLC i cui tumori presentano riarrangiamenti ALK e che hanno metastasi cerebrali attive e misurabili: i. NSCLC confermato istologicamente o citologicamente: ii. Tessuto tumorale disponibile per l'analisi (vedere Criterio generale di ammissibilità 1); iii. Cronologia del riarrangiamento di ALK da parte di FISH; iv. Crizotinib naive o resistente; v. Avere almeno una lesione cerebrale misurabile (≥ 10 mm con mezzo di contrasto, risonanza magnetica pesata in T1 [cMRI]). Le lesioni cerebrali precedentemente trattate mediante radiochirurgia stereotassica (SRS) o resezione chirurgica non devono essere incluse come lesione bersaglio o non bersaglio; VI. Metastasi cerebrali precedentemente non trattate con lesioni cerebrali nuove o in progressione documentate radiologicamente. Progressione inequivocabile delle lesioni precedentemente trattate (lesioni non SRS e non trattate chirurgicamente) almeno 3 mesi dopo l'ultimo trattamento; vii. Neurologicamente stabile. I partecipanti devono assumere una dose stabile o decrescente di corticosteroidi e/o non hanno bisogno di anticonvulsivanti per 5 giorni prima della risonanza magnetica basale e per 5 giorni prima di iniziare brigatinib.

Criteri di esclusione:

1. Ricevuto un agente sperimentale ≤ 14 giorni prima dell'inizio di brigatinib.

2. Ricevuta terapia antitumorale sistemica (inclusi anticorpi monoclonali e TKI irreversibili come afatinib o dacomitinib) o radioterapia ≤ 14 giorni prima dell'inizio di brigatinib.

   UN. Ad eccezione di un TKI reversibile (ad es. erlotinib o gefitinib) o crizotinib, che sono consentiti fino a 72 ore prima dell'inizio di brigatinib, a condizione che il partecipante sia privo di tossicità correlata al trattamento che potrebbe confondere la valutazione della sicurezza di brigatinib.

3. - Ricevuto qualsiasi precedente agente mirato contro ALK, ad eccezione di crizotinib, o ricevuto più di 1 precedente TKI dell'EGFR.

   UN. Il re-challenge con lo stesso TKI è consentito.

4. Chirurgia maggiore entro 28 giorni prima dell'inizio di brigatinib.

5. Metastasi cerebrali che sono neurologicamente instabili o richiedono anticonvulsivanti o una dose crescente di corticosteroidi.

   1. I partecipanti con metastasi cerebrali precedentemente trattate senza evidenza di malattia o recidiva sono ammessi per le coorti 1-4.
   2. I partecipanti con lesioni cerebrali attive valutabili ma non misurabili che altrimenti soddisfano i criteri per la coorte 5 per la malattia del sistema nervoso centrale possono essere arruolati in altre coorti.
6. Malattia cardiovascolare significativa non controllata o attiva.
7. Ipertensione incontrollata (pressione arteriosa diastolica [PA] > 100 mm Hg; sistolica > 150 mm Hg).
8. Intervallo QT prolungato o trattamento con farmaci noti per causare torsioni di punta.
9. Anamnesi o presenza di malattia interstiziale polmonare o polmonite correlata a farmaci.
10. Infezione in corso o attiva. Il requisito per gli antibiotici per via endovenosa (IV) è considerato un'infezione attiva.
11. Storia nota del virus dell'immunodeficienza umana (HIV). Il test non è richiesto in assenza di anamnesi.
12. Incinta o allattamento.
13. Sindrome da malassorbimento o altra malattia gastrointestinale che potrebbe influenzare l'assorbimento orale di brigatinib.
14. Qualsiasi condizione o malattia che, secondo l'opinione dello sperimentatore, comprometterebbe la sicurezza dei partecipanti o interferirebbe con la valutazione della sicurezza del farmaco.
15. Carcinosi leptomeningea e compressione del midollo spinale. In caso di sospetto coinvolgimento meningeo, è richiesta una puntura lombare negativa prima dell'ingresso nello studio.