Een studie ter evaluatie van de veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek en voorlopige antitumoractiviteit van de orale anaplastische lymfoomkinase (ALK)/epidermale groeifactorreceptor (EGFR)-remmer brigatinib (AP26113)

Inclusiecriteria:

Algemene toelatingscriteria

1. Alle deelnemers moeten tumorweefsel beschikbaar hebben voor analyse. Als er niet voldoende weefsel beschikbaar is, moeten deelnemers een biopsie ondergaan om voldoende monsters te verkrijgen. Voor deelnemers in uitbreidingscohorten 2, 3 en 5, voor wie het falen van eerdere therapie is gespecificeerd (crizotinib voor cohorten 2 en 5, één epidermale groeifactorreceptor-tyrosinekinaseremmer (EGFR-TKI) voor cohort 3), moet tumorweefsel worden beschikbaar na falen van de eerdere therapie.
2. Moet meetbare ziekte hebben volgens Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST).
3. Mannelijke of vrouwelijke deelnemers ≥ 18 jaar.
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0 of 1.
5. Minimale levensverwachting van 3 maanden of meer.
6. Adequate nier- en leverfunctie.
7. Adequate beenmergfunctie.
8. Normaal QT-interval bij screening-elektrocardiogram (ECG) evaluatie.
9. Voor vrouwen die zwanger kunnen worden, moet voorafgaand aan de inschrijving een negatieve zwangerschapstest worden gedocumenteerd.
10. Vrouwelijke deelnemers die zwanger kunnen worden en vruchtbare mannelijke deelnemers moeten ermee instemmen een effectieve vorm van anticonceptie te gebruiken met hun seksuele partners tijdens hun deelname aan het onderzoek.
11. Ondertekende en gedateerde geïnformeerde toestemming die aangeeft dat de deelnemer op de hoogte is gebracht van alle relevante aspecten van het onderzoek.
12. Bereidheid en vermogen om geplande bezoeken en studieprocedures na te leven.

Cohortspecifieke geschiktheidscriteria

DEEL 1: Dosisescalatiefase:

1. Histologisch bevestigde gevorderde maligniteiten. Alle histologieën behalve leukemie;
2. Ongevoelig voor beschikbare therapieën of voor wie geen standaard of beschikbare curatieve behandelingen bestaan;
3. Tumorweefsel beschikbaar voor analyse.

DEEL 2: Uitbreiding cohorten (5 extra cohorten):

1. Uitbreidingscohort 1: deelnemers aan niet-kleincellige longkanker (NSCLC) van wie de tumoren herschikkingen van anaplastisch lymfoomkinase (ALK) vertonen en die niet zijn behandeld met eerdere ALK-remmers.

i. Histologisch of cytologisch bevestigd NSCLC; ii. Tumorweefsel beschikbaar voor analyse (zie Algemeen geschiktheidscriterium 1; iii. Geschiedenis van ALK-herschikking door fluorescentie in situ hybridisatie (FISH); iv. Geen eerdere behandeling met ALK-remmers; 2. Uitbreidingscohort 2: NSCLC-deelnemers van wie de tumoren ALK-herrangschikkingen vertonen en die resistent zijn tegen crizotinib: i. Histologisch of cytologisch bevestigd NSCLC; ii. Tumorweefsel beschikbaar voor analyse (zie Algemeen geschiktheidscriterium 1); iii. Geschiedenis van ALK-herschikking door FISH; iv. Resistent tegen crizotinib (en geen andere eerdere behandeling met ALK-remmers hebben gekregen); 3. Uitbreidingscohort 3: NSCLC-deelnemers van wie de tumoren een epidermale groeifactorreceptor EGFR-T790M-mutatie vertonen en die resistent zijn tegen 1 eerdere EGFR TKI: i. Histologisch of cytologisch bevestigd NSCLC ii. Eerdere behandeling met slechts 1 EGFR TKI waarvan de laatste toediening binnen 30 dagen na aanvang van brigatinib was; iii. Gedocumenteerd bewijs van een EGFR-T790M-mutatie na ziekteprogressie op de meest recente EGFR TKI-therapie; iv. Geen tussenliggende systemische therapie tussen stopzetting van de EGFR TKI en start van brigatinib; v. Tumorweefsel beschikbaar voor analyse (zie Algemeen geschiktheidscriterium 1). 4. Uitbreidingscohort 4: deelnemers met kankers met afwijkingen in ALK of andere brigatinib-targets. Voorbeelden omvatten, maar zijn niet beperkt tot, anaplastisch grootcellig lymfoom (ALCL), diffuus grootcellig lymfoom (DLCL), inflammatoire myofibroblastische tumoren (IMT) en andere kankers met ALK-afwijkingen of tumoren met ROS1-fusies: i. Histologisch bevestigde lymfomen en andere kankers, met uitzondering van leukemieën; ii. Tumorweefsel beschikbaar voor analyse (zie Algemeen geschiktheidscriterium 1). 5. Uitbreidingscohort 5: NSCLC-deelnemers van wie de tumoren ALK-herrangschikkingen vertonen en die actieve, meetbare hersenmetastasen hebben: i. Histologisch of cytologisch bevestigd NSCLC: ii. Tumorweefsel beschikbaar voor analyse (zie Algemeen geschiktheidscriterium 1); iii. Geschiedenis van ALK-herschikking door FISH; iv. Ofwel crizotinib naïef of resistent; v. Ten minste één meetbare hersenlaesie hebben (≥ 10 mm door contrastversterkt, T1-gewogen magnetische resonantiebeeldvorming [cMRI]). Eerder behandelde hersenlaesies door stereotactische radiochirurgie (SRS) of chirurgische resectie mogen niet worden opgenomen als een doelwit- of niet-doellaesie; vi. Niet eerder behandelde hersenmetastasen met radiologisch gedocumenteerde nieuwe of voortschrijdende hersenletsels. Duidelijke progressie van eerder behandelde laesies (niet-SRS en niet-chirurgisch behandelde laesies) minimaal 3 maanden na de laatste behandeling; vii. Neurologisch stabiel. Deelnemers moeten een stabiele of afnemende dosis corticosteroïden hebben en/of geen behoefte hebben aan anticonvulsiva gedurende 5 dagen voorafgaand aan de baseline-MRI en gedurende 5 dagen voorafgaand aan het starten met brigatinib.

Uitsluitingscriteria:

1. ≤ 14 dagen voorafgaand aan het starten met brigatinib een onderzoeksgeneesmiddel gekregen.

2. Systemische antikankertherapie (waaronder monoklonale antilichamen en irreversibele TKI's zoals afatinib of dacomitinib) of bestralingstherapie ≤ 14 dagen voorafgaand aan de start van brigatinib hebben gekregen.

   A. Met uitzondering van een reversibele TKI (d.w.z. erlotinib of gefitinib) of crizotinib, die zijn toegestaan ​​tot 72 uur voorafgaand aan het starten met brigatinib, op voorwaarde dat de deelnemer vrij is van aan de behandeling gerelateerde toxiciteit die de veiligheidsevaluatie van brigatinib zou kunnen verstoren.

3. Alle eerdere middelen tegen ALK ontvangen, met uitzondering van crizotinib, of meer dan 1 eerdere EGFR-TKI ontvangen.

   A. Opnieuw uitdagen met dezelfde TKI is toegestaan.

4. Grote operatie binnen 28 dagen voorafgaand aan het starten met brigatinib.

5. Hersenmetastasen die neurologisch instabiel zijn of anticonvulsiva of een toenemende dosis corticosteroïden nodig hebben.

   1. Deelnemers met eerder behandelde hersenmetastasen zonder bewijs van ziekte of recidief zijn toegestaan ​​voor cohorten 1-4.
   2. Deelnemers met evalueerbare maar niet-meetbare, actieve hersenlaesies die verder voldoen aan de criteria voor cohort 5 voor CZS-ziekte kunnen worden ingeschreven in andere cohorten.
6. Aanzienlijke ongecontroleerde of actieve hart- en vaatziekten.
7. Ongecontroleerde hypertensie (diastolische bloeddruk [BP] > 100 mm Hg; systolische > 150 mm Hg).
8. Verlengd QT-interval, of behandeld worden met medicijnen waarvan bekend is dat ze torsades de pointes veroorzaken.
9. Voorgeschiedenis of aanwezigheid van pulmonale interstitiële ziekte of geneesmiddelgerelateerde pneumonitis.
10. Lopende of actieve infectie. De vereiste voor intraveneuze (IV) antibiotica wordt als actieve infectie beschouwd.
11. Bekende geschiedenis van het humaan immunodeficiëntievirus (HIV). Testen is niet vereist als er geen anamnese is.
12. Zwanger of borstvoeding.
13. Malabsorptiesyndroom of andere gastro-intestinale aandoeningen die de orale absorptie van brigatinib kunnen beïnvloeden.
14. Elke aandoening of ziekte die, naar de mening van de onderzoeker, de veiligheid van de deelnemer in gevaar zou brengen of de beoordeling van de veiligheid van het geneesmiddel zou verstoren.
15. Leptomeningeale carcinomatose en compressie van het ruggenmerg. In het geval van vermoedelijke meningeale betrokkenheid, is een negatieve lumbaalpunctie voorafgaand aan deelname aan het onderzoek vereist.