Az orális anaplasztikus limfóma kináz (ALK)/epidermális növekedési faktor receptor (EGFR) gátló brigatinib (AP26113) biztonságosságának, tolerálhatóságának, farmakokinetikájának és előzetes daganatellenes aktivitásának értékelésére szolgáló tanulmány

Bevételi kritériumok:

Általános alkalmassági feltételek

1. Minden résztvevőnek rendelkeznie kell tumorszövettel az elemzéshez. Ha nem áll rendelkezésre elegendő szövet, a résztvevőknek biopsziát kell végezniük a megfelelő minták beszerzéséhez. A 2., 3. és 5. expanziós kohorszban résztvevők esetében, akiknél az előzetes terápia sikertelensége van meghatározva (krizotinib a 2. és 5. kohorszhoz, egy epidermális növekedési faktor receptor-tirozin kináz gátló (EGFR-TKI) a 3. kohorszhoz), a tumorszövetet az előző terápia sikertelensége után áll rendelkezésre.
2. Mérhető betegséggel kell rendelkeznie a szilárd daganatok válaszértékelési kritériumai (RECIST) szerint.
3. Férfi vagy női résztvevők ≥ 18 évesek.
4. Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménystátusza 0 vagy 1.
5. Minimális várható élettartam 3 hónap vagy több.
6. Megfelelő vese- és májműködés.
7. A csontvelő megfelelő működése.
8. Normál QT-intervallum a szűrési elektrokardiogram (EKG) értékelésénél.
9. Fogamzóképes nők esetében negatív terhességi tesztet kell dokumentálni a felvétel előtt.
10. A fogamzóképes korú női résztvevőknek és a termékeny férfi résztvevőknek bele kell egyezniük, hogy szexuális partnereikkel hatékony fogamzásgátlási módot alkalmaznak a vizsgálatban való részvételük során.
11. Aláírt és dátummal ellátott, tájékozott beleegyezés, amely jelzi, hogy a résztvevőt tájékoztatták a vizsgálat minden vonatkozó vonatkozásáról.
12. A tervezett látogatások és tanulmányi eljárások betartására való hajlandóság és képesség.

Kohorsz-specifikus alkalmassági feltételek

1. RÉSZ: Dózisemelési fázis:

1. Szövettanilag igazolt előrehaladott rosszindulatú daganatok. Minden szövettan, kivéve a leukémiát;
2. A rendelkezésre álló terápiákkal szemben ellenálló, vagy akik számára nem léteznek szabványos vagy elérhető gyógyító kezelések;
3. A daganatszövet elemzésre rendelkezésre áll.

2. RÉSZ: Bővítési kohorszok (5 további kohorsz):

1. 1. expanziós csoport: Nem kissejtes tüdőrákban (NSCLC) szenvedő résztvevők, akiknek daganatai anaplasztikus limfóma kináz (ALK) átrendeződést mutatnak, és akiket korábban nem kezeltek ALK-gátlókkal.

én. Szövettanilag vagy citológiailag igazolt NSCLC; ii. Az elemzésre rendelkezésre álló daganatszövet (lásd az 1. általános alkalmassági kritériumot; iii. Az ALK átrendeződésének története fluoreszcens in situ hibridizációval (FISH); iv. Nincs korábbi ALK inhibitor terápia; 2. 2. expanziós kohorsz: NSCLC résztvevők, akiknek daganatai ALK átrendeződést mutatnak, és akik rezisztensek a crizotinibre: i. Szövettanilag vagy citológiailag igazolt NSCLC; ii. Az elemzésre rendelkezésre álló daganatszövet (lásd az 1. általános alkalmassági feltételt); iii. A FISH általi ALK átrendeződés története; iv. rezisztens a krizotinibbel szemben (és nem részesült korábban más ALK-gátló kezelésben); 3. 3. expanziós kohorsz: NSCLC résztvevők, akiknek daganatai epidermális növekedési faktor receptor EGFR-T790M mutációt mutatnak, és akik rezisztensek 1 korábbi EGFR TKI-re: i. Szövettanilag vagy citológiailag igazolt NSCLC ii. Korábbi, csak 1 EGFR TKI-val végzett kezelés, amelynél az utolsó beadás a brigatinib-kezelés megkezdését követő 30 napon belül történt; iii. Dokumentált bizonyíték az EGFR-T790M mutációra a betegség progresszióját követően a legutóbbi EGFR TKI terápia során; iv. Nincs közbeiktatott szisztémás terápia az EGFR TKI leállítása és a brigatinib megkezdése között; v. Az elemzésre rendelkezésre álló tumorszövet (lásd az 1. általános alkalmassági kritériumot). 4. 4. bővítési kohorsz: Bármilyen rákos megbetegedésben szenvedő résztvevők, akiknek eltérései vannak az ALK-ban vagy más brigatinib-célpontokban. Példák, de nem kizárólagosan, az anaplasztikus nagysejtes limfóma (ALCL), a diffúz nagysejtes limfóma (DLCL), a gyulladásos myofibroblasztos daganatok (IMT) és más rákos megbetegedések, amelyek ALK-rendellenességekkel járnak, vagy daganatok ROS1 fúziókkal: i. Szövettanilag igazolt limfómák és egyéb rákos megbetegedések, a leukémiák kivételével; ii. Az elemzéshez rendelkezésre álló daganatszövet (lásd az 1. általános alkalmassági kritériumot). 5. Expanziós kohorsz 5: NSCLC résztvevők, akiknek daganatai ALK átrendeződést mutatnak, és akiknél aktív, mérhető agyi metasztázisok vannak: i. Szövettanilag vagy citológiailag igazolt NSCLC: ii. Az elemzésre rendelkezésre álló daganatszövet (lásd az 1. általános alkalmassági feltételt); iii. A FISH általi ALK átrendeződés története; iv. A krizotinib naiv vagy rezisztens; v. Legyen legalább egy mérhető agyi elváltozása (≥ 10 mm kontraszttal erősített, T1 súlyozott mágneses rezonancia képalkotás [cMRI]). A korábban sztereotaxiás sugársebészettel (SRS) vagy műtéti reszekcióval kezelt agyi elváltozások nem szerepelhetnek cél- vagy nem céllézióként; vi. Korábban kezeletlen agyi áttétek radiológiailag dokumentált új vagy előrehaladó agyi elváltozásokkal. A korábban kezelt elváltozások (nem SRS és nem műtétileg kezelt elváltozások) egyértelmű progressziója legalább 3 hónappal az utolsó kezelés után; vii. Neurológiailag stabil. A résztvevőknek stabil vagy csökkenő dózisú kortikoszteroidot kell kapniuk, és/vagy nem kell görcsoldó szerekre az alapvonal MRI-t megelőző 5 napig és a brigatinib-kezelés megkezdése előtt 5 napig.

Kizárási kritériumok:

1. Vizsgálati szert kapott ≤ 14 nappal a brigatinib kezelés megkezdése előtt.

2. Szisztémás rákellenes kezelésben részesült (beleértve a monoklonális antitesteket és az irreverzibilis TKI-ket, mint például az afatinibet vagy a dakomitinibet) vagy sugárterápiát ≤ 14 nappal a brigatinib megkezdése előtt.

   a. Kivéve a reverzibilis TKI-t (azaz erlotinib vagy gefitinib) vagy crizotinibet, amelyek a brigatinib-kezelés megkezdése előtt 72 órával engedélyezettek, feltéve, hogy a résztvevő mentes a kezeléssel összefüggő toxicitástól, amely megzavarhatja a brigatinib biztonságossági értékelését.

3. Kapott minden korábbi, ALK elleni szert, kivéve a crizotinib, vagy kapott egynél több korábbi EGFR TKI-t.

   a. Az újbóli kihívás ugyanazzal a TKI-vel megengedett.

4. Nagy műtét a brigatinib kezelés megkezdése előtt 28 napon belül.

5. Neurológiailag instabil agyi áttétek, vagy görcsoldó szereket vagy növekvő dózisú kortikoszteroidokat igényelnek.

   1. A korábban kezelt agyi metasztázisokkal rendelkező, betegségre vagy kiújulásra utaló jelek nélküli résztvevők az 1-4. kohorszba engedélyezettek.
   2. Az értékelhető, de nem mérhető, aktív agyi elváltozásokkal rendelkező résztvevők, akik egyébként megfelelnek a központi idegrendszeri betegség 5. kohorsz kritériumainak, más kohorszokba is beírhatók.
6. Jelentős kontrollálatlan vagy aktív szív- és érrendszeri betegség.
7. Nem kontrollált magas vérnyomás (diasztolés vérnyomás [BP] > 100 Hgmm; szisztolés > 150 Hgmm).
8. Megnyúlt QT-intervallum vagy olyan gyógyszeres kezelés, amelyről ismert, hogy Torsades de Pointes-t okoz.
9. Pulmonalis intersticiális betegség vagy gyógyszerrel összefüggő tüdőgyulladás anamnézisében vagy jelenléte.
10. Folyamatos vagy aktív fertőzés. Az intravénás (IV) antibiotikumok szükségessége aktív fertőzésnek minősül.
11. A humán immundeficiencia vírus (HIV) ismert története. A vizsgálat előzmény hiányában nem szükséges.
12. Terhes vagy szoptató.
13. Felszívódási zavar szindróma vagy egyéb gyomor-bélrendszeri betegség, amely befolyásolhatja a brigatinib orális felszívódását.
14. Minden olyan állapot vagy betegség, amely a Vizsgáló véleménye szerint veszélyeztetné a résztvevők biztonságát vagy zavarná a gyógyszer biztonságosságának értékelését.
15. Leptomeningealis carcinomatosis és gerincvelő kompresszió. Meningealis érintettség gyanúja esetén negatív lumbálpunkció szükséges a vizsgálatba való belépés előtt.