En studie för att utvärdera säkerhet, tolerabilitet, farmakokinetik och preliminär antitumöraktivitet hos den orala anaplastiska lymfomkinas (ALK)/epidermal tillväxtfaktorreceptor (EGFR) hämmare Brigatinib (AP26113)

Inklusionskriterier:

Allmänna behörighetskriterier

1. Alla deltagare måste ha tumörvävnad tillgänglig för analys. Om tillräckligt med vävnad inte finns tillgänglig måste deltagarna genomgå en biopsi för att få adekvata prover. För deltagare i expansionskohorter 2, 3 och 5, för vilka misslyckande av tidigare terapi specificeras (crizotinib för kohorter 2 och 5, en epidermal tillväxtfaktor receptor-tyrosinkinashämmare (EGFR-TKI) för kohort 3), måste tumörvävnad vara tillgänglig efter misslyckande av den tidigare behandlingen.
2. Måste ha mätbar sjukdom enligt Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST).
3. Manliga eller kvinnliga deltagare ≥ 18 år.
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus 0 eller 1.
5. Minsta förväntade livslängd på 3 månader eller mer.
6. Tillräcklig njur- och leverfunktion.
7. Tillräcklig benmärgsfunktion.
8. Normalt QT-intervall vid screening-elektrokardiogram (EKG) utvärdering.
9. För kvinnor i fertil ålder måste ett negativt graviditetstest dokumenteras innan inskrivningen.
10. Kvinnliga deltagare som är i fertil ålder och fertila manliga deltagare måste gå med på att använda en effektiv form av preventivmedel med sina sexpartners under hela studiedeltagandet.
11. Undertecknat och daterat informerat samtycke som indikerar att deltagaren har informerats om alla relevanta aspekter av studien.
12. Vilja och förmåga att följa schemalagda besök och studierutiner.

Kohortspecifika behörighetskriterier

DEL 1: Doseskaleringsfas:

1. Histologiskt bekräftade avancerade maligniteter. Alla histologier utom leukemi;
2. Refraktär mot tillgängliga terapier eller för vilka inga standardbehandlingar eller tillgängliga botande behandlingar existerar;
3. Tumörvävnad tillgänglig för analys.

DEL 2: Expansionskohorter (5 ytterligare kohorter):

1. Expansionskohort 1: Icke-småcellig lungcancer (NSCLC) deltagare vars tumörer uppvisar anaplastiska lymfomkinas (ALK) omarrangemang och som inte har behandlats med tidigare ALK-hämmare.

i. Histologiskt eller cytologiskt bekräftad NSCLC; ii. Tumörvävnad tillgänglig för analys (se Allmänt behörighetskriterium 1; iii. Historik om ALK-omlagring genom fluorescens in situ-hybridisering (FISH); iv. Ingen tidigare behandling med ALK-hämmare; 2. Expansionskohort 2: NSCLC-deltagare vars tumörer uppvisar ALK-omläggningar och som är resistenta mot crizotinib: i. Histologiskt eller cytologiskt bekräftad NSCLC; ii. Tumörvävnad tillgänglig för analys (se Allmänt behörighetskriterium 1); iii. Historia av ALK omarrangemang av FISH; iv. Resistent mot crizotinib (och har inte fått någon annan tidigare behandling med ALK-hämmare); 3. Expansionskohort 3: NSCLC-deltagare vars tumörer uppvisar en epidermal tillväxtfaktorreceptor EGFR-T790M-mutation och som är resistenta mot 1 tidigare EGFR TKI: i. Histologiskt eller cytologiskt bekräftad NSCLC ii. Tidigare behandling med endast 1 EGFR TKI för vilken den senaste administreringen skedde inom 30 dagar efter påbörjad brigatinib; iii. Dokumenterade bevis på en EGFR-T790M-mutation efter sjukdomsprogression på den senaste EGFR TKI-terapin; iv. Ingen intervenerande systemisk terapi mellan upphörande av EGFR TKI och påbörjande av brigatinib; v. Tumörvävnad tillgänglig för analys (se Allmänt behörighetskriterium 1). 4. Expansionskohort 4: Deltagare med någon cancerform med abnormiteter i ALK eller andra brigatinibmål. Exempel inkluderar, men är inte begränsade till, anaplastiskt storcelligt lymfom (ALCL), diffust storcelligt lymfom (DLCL), inflammatoriska myofibroblastiska tumörer (IMT) och andra cancerformer med ALK-avvikelser eller tumörer med ROS1-fusioner: i. Histologiskt bekräftade lymfom och andra cancerformer, med undantag för leukemier; ii. Tumörvävnad tillgänglig för analys (se Allmänt behörighetskriterium 1). 5. Expansionskohort 5: NSCLC-deltagare vars tumörer uppvisar ALK-omläggningar och som har aktiva, mätbara hjärnmetastaser: i. Histologiskt eller cytologiskt bekräftad NSCLC: ii. Tumörvävnad tillgänglig för analys (se Allmänt behörighetskriterium 1); iii. Historia av ALK omarrangemang av FISH; iv. Antingen crizotinib naiv eller resistent; v. Ha minst en mätbar hjärnskada (≥ 10 mm kontrastförstärkt, T1-viktad magnetisk resonanstomografi [cMRI]). Tidigare behandlade hjärnskador genom stereotaktisk strålkirurgi (SRS) eller kirurgisk resektion bör inte inkluderas som mål- eller icke-målskada; vi. Tidigare obehandlade hjärnmetastaser med radiologiskt dokumenterade nya eller fortskridande hjärnskador. Entydig progression av tidigare behandlade lesioner (icke-SRS och icke-kirurgiskt behandlade lesioner) minst 3 månader efter den senaste behandlingen; vii. Neurologiskt stabil. Deltagarna måste ha en stabil eller avtagande dos av kortikosteroider och/eller inte ha något behov av antikonvulsiva medel under 5 dagar före baslinje-MRT och i 5 dagar innan brigatinib påbörjas.

Exklusions kriterier:

1. Fick ett prövningsmedel ≤ 14 dagar innan brigatinib påbörjades.

2. Fick systemisk anticancerbehandling (inklusive monoklonala antikroppar och irreversibla TKI som afatinib eller dacomitinib) eller strålbehandling ≤ 14 dagar före påbörjad brigatinib.

   a. Förutom en reversibel TKI (dvs. erlotinib eller gefitinib) eller crizotinib, som tillåts upp till 72 timmar innan brigatinib påbörjas, förutsatt att deltagaren är fri från behandlingsrelaterad toxicitet som kan förvirra säkerhetsutvärderingen av brigatinib.

3. Fick några tidigare medel riktade mot ALK, med undantag för crizotinib, eller mottagit mer än 1 tidigare EGFR TKI.

   a. Återutmaning med samma TKI är tillåtet.

4. Större operation inom 28 dagar före påbörjad brigatinib.

5. Hjärnmetastaser som är neurologiskt instabila eller kräver antikonvulsiva medel eller en ökande dos kortikosteroider.

   1. Deltagare med tidigare behandlade hjärnmetastaser utan tecken på sjukdom eller återfall tillåts för kohorter 1-4.
   2. Deltagare med evaluerbara men icke mätbara, aktiva hjärnskador som annars uppfyller kriterierna för kohort 5 för CNS-sjukdom kan skrivas in i andra kohorter.
6. Betydande okontrollerad eller aktiv hjärt-kärlsjukdom.
7. Okontrollerad hypertoni (diastoliskt blodtryck [BP] > 100 mm Hg; systoliskt > 150 mm Hg).
8. Förlängt QT-intervall, eller behandlas med mediciner som är kända för att orsaka Torsades de Pointes.
9. Historik eller förekomst av pulmonell interstitiell sjukdom eller läkemedelsrelaterad lunginflammation.
10. Pågående eller aktiv infektion. Kravet på intravenös (IV) antibiotika anses vara aktiv infektion.
11. Känd historia av humant immunbristvirus (HIV). Testning krävs inte i frånvaro av historik.
12. Gravid eller ammar.
13. Malabsorptionssyndrom eller annan gastrointestinal sjukdom som kan påverka oral absorption av brigatinib.
14. Varje tillstånd eller sjukdom som, enligt utredarens åsikt, skulle äventyra deltagarnas säkerhet eller störa utvärderingen av läkemedlets säkerhet.
15. Leptomeningeal carcinomatosis och ryggmärgskompression. Vid misstänkt meningeal involvering krävs en negativ lumbalpunktion innan studiestart.