En studie for å evaluere sikkerheten, tolerabiliteten, farmakokinetikken og den foreløpige antitumoraktiviteten til oral anaplastisk lymfomkinase (ALK)/epidermal vekstfaktorreseptor (EGFR)-hemmer Brigatinib (AP26113)

Inklusjonskriterier:

Generelle kvalifikasjonskriterier

1. Alle deltakere må ha tumorvev tilgjengelig for analyse. Hvis tilstrekkelig vev ikke er tilgjengelig, må deltakerne gjennomgå en biopsi for å få tilstrekkelige prøver. For deltakere i ekspansjonskohorter 2, 3 og 5, for hvem svikt i tidligere behandling er spesifisert (crizotinib for kohorter 2 og 5, en epidermal vekstfaktor reseptor-tyrosinkinasehemmer (EGFR-TKI) for kohort 3), må tumorvev være tilgjengelig etter svikt i tidligere behandling.
2. Må ha målbar sykdom ved responsevalueringskriterier i solide svulster (RECIST).
3. Mannlige eller kvinnelige deltakere ≥ 18 år.
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus 0 eller 1.
5. Minimum forventet levetid på 3 måneder eller mer.
6. Tilstrekkelig nyre- og leverfunksjon.
7. Tilstrekkelig benmargsfunksjon.
8. Normalt QT-intervall ved screening elektrokardiogram (EKG) evaluering.
9. For kvinner i fertil alder må en negativ graviditetstest dokumenteres før påmelding.
10. Kvinnelige deltakere som er i fertil alder og fertile mannlige deltakere må samtykke i å bruke en effektiv form for prevensjon med sine seksuelle partnere under hele studiedeltakelsen.
11. Signert og datert informert samtykke som indikerer at deltakeren har blitt informert om alle relevante aspekter ved studien.
12. Vilje og evne til å overholde planlagte besøk og studieprosedyrer.

Kohortspesifikke kvalifikasjonskriterier

DEL 1: Doseeskaleringsfase:

1. Histologisk bekreftet avanserte maligniteter. Alle histologier unntatt leukemi;
2. Refraktær overfor tilgjengelige terapier eller for hvem det ikke finnes standard eller tilgjengelige kurative behandlinger;
3. Tumorvev tilgjengelig for analyse.

DEL 2: Utvidelseskohorter (5 ekstra kohorter):

1. Ekspansjonskohort 1: Ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) deltakere hvis svulster viser anaplastisk lymfomkinase (ALK) omorganisering og som ikke har blitt behandlet med tidligere ALK-hemmere.

Jeg. Histologisk eller cytologisk bekreftet NSCLC; ii. Tumorvev tilgjengelig for analyse (se Generelt kvalifikasjonskriterium 1; iii. Historie om ALK-omorganisering ved fluorescens in situ hybridisering (FISH); iv. Ingen tidligere ALK-hemmerbehandling; 2. Ekspansjonskohort 2: NSCLC-deltakere hvis svulster viser ALK-omorganiseringer og som er resistente mot crizotinib: i. Histologisk eller cytologisk bekreftet NSCLC; ii. Tumorvev tilgjengelig for analyse (se Generelt kvalifikasjonskriterium 1); iii. Historien om ALK-omorganisering av FISH; iv. Resistent mot crizotinib (og har ikke mottatt noen annen tidligere behandling med ALK-hemmere); 3. Ekspansjonskohort 3: NSCLC-deltakere hvis svulster viser en epidermal vekstfaktorreseptor EGFR-T790M-mutasjon og som er resistente mot 1 tidligere EGFR TKI: i. Histologisk eller cytologisk bekreftet NSCLC ii. Tidligere behandling med kun 1 EGFR TKI der siste administrering var innen 30 dager etter oppstart av brigatinib; iii. Dokumentert bevis på en EGFR-T790M mutasjon etter sykdomsprogresjon på den nyeste EGFR TKI-terapien; iv. Ingen intervenerende systemisk terapi mellom seponering av EGFR TKI og initiering av brigatinib; v. Tumorvev tilgjengelig for analyse (se Generelt kvalifikasjonskriterium 1). 4. Ekspansjonskohort 4: Deltakere med eventuelle kreftformer med abnormiteter i ALK eller andre brigatinib-mål. Eksempler inkluderer, men er ikke begrenset til, anaplastisk storcellet lymfom (ALCL), diffust storcellet lymfom (DLCL), inflammatoriske myofibroblastiske svulster (IMT) og andre kreftformer med ALK-avvik, eller svulster med ROS1-fusjoner: i. Histologisk bekreftede lymfomer og andre kreftformer, med unntak av leukemier; ii. Tumorvev tilgjengelig for analyse (se Generelt kvalifikasjonskriterium 1). 5. Ekspansjonskohort 5: NSCLC-deltakere hvis svulster viser ALK-omorganiseringer og som har aktive, målbare hjernemetastaser: i. Histologisk eller cytologisk bekreftet NSCLC: ii. Tumorvev tilgjengelig for analyse (se Generelt kvalifikasjonskriterium 1); iii. Historien om ALK-omorganisering av FISH; iv. Enten crizotinib naiv eller resistent; v. Ha minst én målbar hjernelesjon (≥ 10 mm med kontrastforsterket, T1-veid magnetisk resonansavbildning [cMRI]). Tidligere behandlede hjernelesjoner ved stereotaktisk radiokirurgi (SRS) eller kirurgisk reseksjon bør ikke inkluderes som mål- eller ikke-mållesjon; vi. Tidligere ubehandlede hjernemetastaser med radiologisk dokumenterte nye eller progredierende hjernelesjoner. Utvetydig progresjon av tidligere behandlede lesjoner (ikke-SRS og ikke-kirurgisk behandlede lesjoner) minst 3 måneder etter siste behandling; vii. Nevrologisk stabil. Deltakerne må ha en stabil eller avtagende dose av kortikosteroider og/eller ikke ha behov for krampestillende midler i 5 dager før baseline MR og i 5 dager før oppstart av brigatinib.

Ekskluderingskriterier:

1. Fikk et undersøkelsesmiddel ≤ 14 dager før oppstart av brigatinib.

2. Fikk systemisk antikreftbehandling (inkludert monoklonale antistoffer og irreversible TKI-er som afatinib eller dacomitinib) eller strålebehandling ≤ 14 dager før oppstart av brigatinib.

   en. Bortsett fra en reversibel TKI (dvs. erlotinib eller gefitinib) eller crizotinib, som tillates opptil 72 timer før oppstart av brigatinib, forutsatt at deltakeren er fri for behandlingsrelatert toksisitet som kan forvirre sikkerhetsevalueringen av brigatinib.

3. Mottatt tidligere midler rettet mot ALK, med unntak av crizotinib, eller mottatt mer enn 1 tidligere EGFR TKI.

   en. Re-challenge med samme TKI er tillatt.

4. Større operasjon innen 28 dager før oppstart av brigatinib.

5. Hjernemetastaser som er nevrologisk ustabile eller krever antikonvulsiva eller økende dose kortikosteroider.

   1. Deltakere med tidligere behandlede hjernemetastaser uten tegn på sykdom eller residiv tillates for kohorter 1-4.
   2. Deltakere med evaluerbare, men ikke-målbare, aktive hjernelesjoner som ellers oppfyller kriteriene for kohort 5 for CNS-sykdom, kan meldes inn i andre kohorter.
6. Betydelig ukontrollert eller aktiv kardiovaskulær sykdom.
7. Ukontrollert hypertensjon (diastolisk blodtrykk [BP] > 100 mm Hg; systolisk > 150 mm Hg).
8. Forlenget QT-intervall, eller blir behandlet med medisiner som er kjent for å forårsake Torsades de Pointes.
9. Anamnese eller tilstedeværelse av pulmonal interstitiell sykdom eller medikamentrelatert lungebetennelse.
10. Pågående eller aktiv infeksjon. Kravet om intravenøs (IV) antibiotika anses som aktiv infeksjon.
11. Kjent historie med humant immunsviktvirus (HIV). Testing er ikke nødvendig i fravær av historikk.
12. Gravid eller ammende.
13. Malabsorpsjonssyndrom eller annen gastrointestinal sykdom som kan påvirke oral absorpsjon av brigatinib.
14. Enhver tilstand eller sykdom som, etter etterforskerens mening, ville kompromittere deltakernes sikkerhet eller forstyrre evalueringen av stoffets sikkerhet.
15. Leptomeningeal karsinomatose og ryggmargskompresjon. Ved mistanke om meningeal involvering kreves en negativ lumbalpunksjon før studiestart.