Eine Studie zur Bewertung der Sicherheit, Verträglichkeit, Pharmakokinetik und vorläufigen Anti-Tumor-Aktivität des oralen anaplastischen Lymphom-Kinase (ALK)/Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR)-Inhibitors Brigatinib (AP26113)

Einschlusskriterien:

Allgemeine Zulassungskriterien

1. Alle Teilnehmer müssen Tumorgewebe zur Analyse zur Verfügung haben. Wenn nicht genügend Gewebe verfügbar ist, müssen sich die Teilnehmer einer Biopsie unterziehen, um ausreichende Proben zu erhalten. Für Teilnehmer in den Expansionskohorten 2, 3 und 5, für die ein Versagen der vorherigen Therapie angegeben ist (Crizotinib für Kohorte 2 und 5, ein epidermaler Wachstumsfaktorrezeptor-Tyrosinkinase-Inhibitor (EGFR-TKI) für Kohorte 3), muss Tumorgewebe sein nach Versagen der vorangegangenen Therapie verfügbar.
2. Muss eine messbare Krankheit nach Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) haben.
3. Männliche oder weibliche Teilnehmer ≥ 18 Jahre alt.
4. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 oder 1.
5. Mindestlebenserwartung von 3 Monaten oder mehr.
6. Ausreichende Nieren- und Leberfunktion.
7. Ausreichende Knochenmarkfunktion.
8. Normales QT-Intervall bei der Auswertung des Screening-Elektrokardiogramms (EKG).
9. Für Frauen im gebärfähigen Alter muss vor der Einschreibung ein negativer Schwangerschaftstest dokumentiert werden.
10. Weibliche Teilnehmer im gebärfähigen Alter und fruchtbare männliche Teilnehmer müssen zustimmen, während der gesamten Studienteilnahme eine wirksame Form der Empfängnisverhütung mit ihren Sexualpartnern anzuwenden.
11. Unterschriebene und datierte Einverständniserklärung, aus der hervorgeht, dass der Teilnehmer über alle relevanten Aspekte der Studie informiert wurde.
12. Bereitschaft und Fähigkeit, geplante Besuche und Studienverfahren einzuhalten.

Kohortenspezifische Zulassungskriterien

TEIL 1: Dosiseskalationsphase:

1. Histologisch bestätigte fortgeschrittene Malignome. Alle Histologien außer Leukämie;
2. Refraktär gegenüber verfügbaren Therapien oder für die es keine Standard- oder verfügbaren Heilbehandlungen gibt;
3. Tumorgewebe zur Analyse verfügbar.

TEIL 2: Erweiterungskohorten (5 zusätzliche Kohorten):

1. Erweiterungskohorte 1: Teilnehmer an nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC), deren Tumore anaplastische Lymphomkinase (ALK)-Rearrangements aufweisen und die nicht mit früheren ALK-Inhibitoren behandelt wurden.

ich. Histologisch oder zytologisch bestätigtes NSCLC; ii. Zur Analyse verfügbares Tumorgewebe (siehe Allgemeines Eignungskriterium 1; iii. Geschichte der ALK-Umlagerung durch Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH); iv. Keine vorherige Therapie mit ALK-Inhibitoren; 2. Erweiterungskohorte 2: NSCLC-Teilnehmer, deren Tumore ALK-Umlagerungen aufweisen und die gegenüber Crizotinib resistent sind: i. Histologisch oder zytologisch bestätigtes NSCLC; ii. Zur Analyse verfügbares Tumorgewebe (siehe Allgemeines Eignungskriterium 1); iii. Geschichte der ALK-Umlagerung durch FISH; iv. Resistenz gegen Crizotinib (und keine andere vorherige Therapie mit ALK-Inhibitoren erhalten haben); 3. Erweiterungskohorte 3: NSCLC-Teilnehmer, deren Tumore eine EGFR-T790M-Mutation des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors aufweisen und die gegen 1 früheren EGFR-TKI resistent sind: i. Histologisch oder zytologisch bestätigtes NSCLC ii. Vorherige Behandlung mit nur 1 EGFR-TKI, bei der die letzte Verabreichung innerhalb von 30 Tagen nach Beginn der Behandlung mit Brigatinib erfolgte; iii. Dokumentierter Nachweis einer EGFR-T790M-Mutation nach Krankheitsprogression unter der letzten EGFR-TKI-Therapie; iv. Keine intervenierende systemische Therapie zwischen dem Absetzen des EGFR-TKI und dem Beginn von Brigatinib; v. Zur Analyse verfügbares Tumorgewebe (siehe Allgemeines Eignungskriterium 1). 4. Erweiterungskohorte 4: Teilnehmer mit Krebserkrankungen mit Anomalien bei ALK oder anderen Brigatinib-Targets. Beispiele sind unter anderem anaplastisches großzelliges Lymphom (ALCL), diffuses großzelliges Lymphom (DLCL), entzündliche myofibroblastische Tumore (IMT) und andere Krebsarten mit ALK-Anomalien oder Tumore mit ROS1-Fusionen: i. Histologisch bestätigte Lymphome und andere Krebsarten, mit Ausnahme von Leukämien; ii. Zur Analyse verfügbares Tumorgewebe (siehe Allgemeines Eignungskriterium 1). 5. Erweiterungskohorte 5: NSCLC-Teilnehmer, deren Tumore ALK-Umlagerungen aufweisen und die aktive, messbare Hirnmetastasen haben: i. Histologisch oder zytologisch bestätigtes NSCLC: ii. Zur Analyse verfügbares Tumorgewebe (siehe Allgemeines Eignungskriterium 1); iii. Geschichte der ALK-Umlagerung durch FISH; iv. Entweder Crizotinib-naiv oder resistent; v. Mindestens eine messbare Hirnläsion haben (≥ 10 mm durch kontrastverstärkte, T1-gewichtete Magnetresonanztomographie [cMRT]). Zuvor behandelte Hirnläsionen durch stereotaktische Radiochirurgie (SRS) oder chirurgische Resektion sollten nicht als Ziel- oder Nicht-Zielläsion aufgenommen werden; vi. Zuvor unbehandelte Hirnmetastasen mit radiologisch dokumentierten neuen oder fortschreitenden Hirnläsionen. Eindeutige Progression zuvor behandelter Läsionen (nicht-SRS und nicht chirurgisch behandelte Läsionen) mindestens 3 Monate nach der letzten Behandlung; vii. Neurologisch stabil. Die Teilnehmer müssen 5 Tage vor der Grundlinien-MRT und 5 Tage vor Beginn der Behandlung mit Brigatinib auf einer stabilen oder abnehmenden Dosis von Kortikosteroiden sein und/oder keine Antikonvulsiva benötigen.

Ausschlusskriterien:

1. Erhalt eines Prüfpräparats ≤ 14 Tage vor Beginn der Behandlung mit Brigatinib.

2. Systemische Krebstherapie (einschließlich monoklonaler Antikörper und irreversibler TKIs wie Afatinib oder Dacomitinib) oder Strahlentherapie ≤ 14 Tage vor Beginn der Behandlung mit Brigatinib erhalten.

   A. Mit Ausnahme eines reversiblen TKI (d. h. Erlotinib oder Gefitinib) oder Crizotinib, die bis zu 72 Stunden vor Beginn der Behandlung mit Brigatinib erlaubt sind, vorausgesetzt, der Teilnehmer weist keine behandlungsbedingte Toxizität auf, die die Sicherheitsbewertung von Brigatinib verfälschen könnte.

3. Erhaltene frühere Wirkstoffe, die gegen ALK gerichtet sind, mit Ausnahme von Crizotinib, oder erhielten früher mehr als 1 EGFR-TKI.

   A. Eine erneute Herausforderung mit demselben TKI ist zulässig.

4. Größere Operation innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Behandlung mit Brigatinib.

5. Hirnmetastasen, die neurologisch instabil sind oder Antikonvulsiva oder eine steigende Dosis von Kortikosteroiden erfordern.

   1. Teilnehmer mit zuvor behandelten Hirnmetastasen ohne Anzeichen einer Erkrankung oder eines Wiederauftretens sind für die Kohorten 1-4 zugelassen.
   2. Teilnehmer mit auswertbaren, aber nicht messbaren aktiven Hirnläsionen, die ansonsten die Kriterien für Kohorte 5 für ZNS-Erkrankungen erfüllen, können in andere Kohorten aufgenommen werden.
6. Signifikante unkontrollierte oder aktive kardiovaskuläre Erkrankung.
7. Unkontrollierter Bluthochdruck (diastolischer Blutdruck [BP] > 100 mm Hg; systolischer > 150 mm Hg).
8. Verlängertes QT-Intervall oder Behandlung mit Medikamenten, von denen bekannt ist, dass sie Torsades de Pointes verursachen.
9. Vorgeschichte oder Vorhandensein einer interstitiellen Lungenerkrankung oder arzneimittelbedingter Pneumonitis.
10. Laufende oder aktive Infektion. Der Bedarf an intravenösen (IV) Antibiotika gilt als aktive Infektion.
11. Bekannte Geschichte des humanen Immundefizienzvirus (HIV). Bei fehlender Anamnese ist kein Test erforderlich.
12. Schwanger oder stillend.
13. Malabsorptionssyndrom oder andere Magen-Darm-Erkrankungen, die die orale Absorption von Brigatinib beeinträchtigen könnten.
14. Jeder Zustand oder jede Krankheit, die nach Ansicht des Prüfarztes die Sicherheit der Teilnehmer beeinträchtigen oder die Bewertung der Sicherheit des Arzneimittels beeinträchtigen würde.
15. Leptomeningeale Karzinomatose und Kompression des Rückenmarks. Bei Verdacht auf meningeale Beteiligung ist eine negative Lumbalpunktion vor Studieneintritt erforderlich.