En undersøgelse til evaluering af sikkerhed, tolerabilitet, farmakokinetik og foreløbig antitumoraktivitet af den orale anaplastiske lymfomkinase (ALK)/epidermal vækstfaktorreceptor (EGFR) hæmmer Brigatinib (AP26113)

Inklusionskriterier:

Generelle berettigelseskriterier

1. Alle deltagere skal have tumorvæv tilgængeligt til analyse. Hvis tilstrækkeligt væv ikke er tilgængeligt, skal deltagerne gennemgå en biopsi for at få tilstrækkelige prøver. For deltagere i ekspansionskohorte 2, 3 og 5, for hvem der er specificeret svigt af tidligere behandling (crizotinib for kohorte 2 og 5, en epidermal vækstfaktor receptor-tyrosinkinasehæmmer (EGFR-TKI) for kohorte 3), skal tumorvæv være tilgængelig efter svigt af den tidligere behandling.
2. Skal have målbar sygdom ved responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST).
3. Mandlige eller kvindelige deltagere ≥ 18 år.
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0 eller 1.
5. Minimum forventet levetid på 3 måneder eller mere.
6. Tilstrækkelig nyre- og leverfunktion.
7. Tilstrækkelig knoglemarvsfunktion.
8. Normalt QT-interval ved screening af elektrokardiogram (EKG) evaluering.
9. For kvinder i den fødedygtige alder skal en negativ graviditetstest dokumenteres før tilmelding.
10. Kvindelige deltagere, der er i den fødedygtige alder og fertile mandlige deltagere, skal acceptere at bruge en effektiv form for prævention med deres seksuelle partnere under hele undersøgelsesdeltagelsen.
11. Underskrevet og dateret informeret samtykke, der angiver, at deltageren er blevet informeret om alle relevante aspekter af undersøgelsen.
12. Vilje og evne til at overholde planlagte besøg og studieprocedurer.

Kohortespecifikke berettigelseskriterier

DEL 1: Dosiseskaleringsfase:

1. Histologisk bekræftede fremskredne maligniteter. Alle histologier undtagen leukæmi;
2. Refraktær over for tilgængelige terapier, eller for hvem der ikke findes nogen standard eller tilgængelige helbredende behandlinger;
3. Tumorvæv tilgængeligt til analyse.

DEL 2: Udvidelseskohorter (5 yderligere kohorter):

1. Ekspansionskohorte 1: Ikke-småcellet lungecancer (NSCLC) deltagere, hvis tumorer udviser anaplastiske lymfomkinase (ALK) omlejringer, og som ikke er blevet behandlet med tidligere ALK-hæmmere.

jeg. Histologisk eller cytologisk bekræftet NSCLC; ii. Tumorvæv tilgængeligt til analyse (se det generelle berettigelseskriterium 1; iii. Historie om ALK-omlejring ved fluorescens in situ hybridisering (FISH); iv. Ingen tidligere behandling med ALK-hæmmere; 2. Ekspansionskohorte 2: NSCLC-deltagere, hvis tumorer udviser ALK-omlejringer, og som er resistente over for crizotinib: i. Histologisk eller cytologisk bekræftet NSCLC; ii. Tumorvæv tilgængeligt til analyse (se det generelle berettigelseskriterium 1); iii. Historien om ALK omarrangering af FISH; iv. Resistent over for crizotinib (og har ikke modtaget nogen anden tidligere behandling med ALK-hæmmere); 3. Ekspansionskohorte 3: NSCLC deltagere, hvis tumorer udviser en epidermal vækstfaktor receptor EGFR-T790M mutation, og som er resistente over for 1 tidligere EGFR TKI: i. Histologisk eller cytologisk bekræftet NSCLC ii. Tidligere behandling med kun 1 EGFR TKI, for hvilken den sidste administration var inden for 30 dage efter påbegyndelse af brigatinib; iii. Dokumenteret bevis for en EGFR-T790M mutation efter sygdomsprogression på den seneste EGFR TKI-terapi; iv. Ingen intervenerende systemisk terapi mellem ophør af EGFR TKI og påbegyndelse af brigatinib; v. Tumorvæv tilgængeligt til analyse (se det generelle berettigelseskriterium 1). 4. Ekspansionskohorte 4: Deltagere med kræftformer med abnormiteter i ALK eller andre brigatinib-targets. Eksempler omfatter, men er ikke begrænset til, anaplastisk storcellet lymfom (ALCL), diffust storcellet lymfom (DLCL), inflammatoriske myofibroblastiske tumorer (IMT) og andre kræftformer med ALK-abnormiteter eller tumorer med ROS1-fusioner: i. Histologisk bekræftede lymfomer og andre kræftformer, med undtagelse af leukæmier; ii. Tumorvæv tilgængeligt til analyse (se Generelt berettigelseskriterium 1). 5. Ekspansionskohorte 5: NSCLC-deltagere, hvis tumorer udviser ALK-omlejringer, og som har aktive, målbare hjernemetastaser: i. Histologisk eller cytologisk bekræftet NSCLC: ii. Tumorvæv tilgængeligt til analyse (se det generelle berettigelseskriterium 1); iii. Historien om ALK omarrangering af FISH; iv. Enten crizotinib naiv eller resistent; v. Har mindst én målbar hjernelæsion (≥ 10 mm med kontrastforstærket, T1-vægtet magnetisk resonansbilleddannelse [cMRI]). Tidligere behandlede hjernelæsioner ved stereotaktisk radiokirurgi (SRS) eller kirurgisk resektion bør ikke inkluderes som mål- eller ikke-mållæsion; vi. Tidligere ubehandlede hjernemetastaser med radiologisk dokumenterede nye eller fremadskridende hjernelæsioner. Utvetydig progression af tidligere behandlede læsioner (ikke-SRS og ikke-kirurgisk behandlede læsioner) mindst 3 måneder efter den sidste behandling; vii. Neurologisk stabil. Deltagerne skal have en stabil eller aftagende dosis af kortikosteroider og/eller ikke have behov for antikonvulsiva i 5 dage før baseline-MR og i 5 dage før påbegyndelse af brigatinib.

Ekskluderingskriterier:

1. Modtog et forsøgsmiddel ≤ 14 dage før påbegyndelse af brigatinib.

2. Modtog systemisk anticancerbehandling (herunder monoklonale antistoffer og irreversible TKI'er såsom afatinib eller dacomitinib) eller strålebehandling ≤ 14 dage før påbegyndelse af brigatinib.

   en. Bortset fra en reversibel TKI (dvs. erlotinib eller gefitinib) eller crizotinib, som tillades op til 72 timer før påbegyndelse af brigatinib, forudsat at deltageren er fri for behandlingsrelateret toksicitet, der kan forvirre sikkerhedsevalueringen af ​​brigatinib.

3. Modtaget tidligere midler rettet mod ALK, med undtagelse af crizotinib, eller modtaget mere end 1 tidligere EGFR TKI.

   en. Genudfordring med samme TKI er tilladt.

4. Større operation inden for 28 dage før påbegyndelse af brigatinib.

5. Hjernemetastaser, der er neurologisk ustabile eller kræver antikonvulsiva eller en stigende dosis kortikosteroider.

   1. Deltagere med tidligere behandlede hjernemetastaser uden tegn på sygdom eller recidiv er tilladt for kohorter 1-4.
   2. Deltagere med evaluerbare, men ikke-målbare, aktive hjernelæsioner, som ellers opfylder kriterierne for kohorte 5 for CNS-sygdom, kan optages i andre kohorter.
6. Betydelig ukontrolleret eller aktiv hjerte-kar-sygdom.
7. Ukontrolleret hypertension (diastolisk blodtryk [BP] > 100 mm Hg; systolisk > 150 mm Hg).
8. Forlænget QT-interval, eller at blive behandlet med medicin, der vides at forårsage Torsades de Pointes.
9. Anamnese eller tilstedeværelse af pulmonal interstitiel sygdom eller lægemiddelrelateret pneumonitis.
10. Igangværende eller aktiv infektion. Kravet om intravenøs (IV) antibiotika anses for aktiv infektion.
11. Kendt historie med human immundefektvirus (HIV). Test er ikke påkrævet i mangel af historie.
12. Gravid eller ammende.
13. Malabsorptionssyndrom eller anden gastrointestinal sygdom, der kan påvirke oral absorption af brigatinib.
14. Enhver tilstand eller sygdom, der efter investigatorens mening ville kompromittere deltagernes sikkerhed eller forstyrre evalueringen af ​​lægemidlets sikkerhed.
15. Leptomeningeal carcinomatose og rygmarvskompression. I tilfælde af mistanke om meningeal involvering kræves en negativ lumbalpunktur før studiestart.