Une étude pour évaluer l'innocuité, la tolérabilité, la pharmacocinétique et l'activité antitumorale préliminaire de l'inhibiteur de la kinase du lymphome anaplasique oral (ALK)/récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) brigatinib (AP26113)

Critère d'intégration:

Critères généraux d'éligibilité

1. Tous les participants doivent disposer de tissu tumoral pour analyse. Si suffisamment de tissu n'est pas disponible, les participants doivent subir une biopsie pour obtenir des échantillons adéquats. Pour les participants des cohortes d'expansion 2, 3 et 5, pour lesquels l'échec d'un traitement antérieur est spécifié (crizotinib pour les cohortes 2 et 5, un inhibiteur du récepteur du facteur de croissance épidermique-tyrosine kinase (EGFR-TKI) pour la cohorte 3), le tissu tumoral doit être disponibles après l'échec du traitement antérieur.
2. Doit avoir une maladie mesurable selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST).
3. Participants masculins ou féminins ≥ 18 ans.
4. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1.
5. Espérance de vie minimale de 3 mois ou plus.
6. Fonction rénale et hépatique adéquate.
7. Fonction adéquate de la moelle osseuse.
8. Intervalle QT normal lors de l'évaluation de l'électrocardiogramme (ECG) de dépistage.
9. Pour les femmes en âge de procréer, un test de grossesse négatif doit être documenté avant l'inscription.
10. Les participantes en âge de procréer et les participants masculins fertiles doivent accepter d'utiliser une forme efficace de contraception avec leurs partenaires sexuels tout au long de leur participation à l'étude.
11. Consentement éclairé signé et daté indiquant que le participant a été informé de tous les aspects pertinents de l'étude.
12. Volonté et capacité à se conformer aux visites prévues et aux procédures d'étude.

Critères d'éligibilité spécifiques à la cohorte

PARTIE 1 : Phase d'escalade de dose :

1. Malignités avancées confirmées histologiquement. Toutes les histologies sauf la leucémie ;
2. Réfractaire aux thérapies disponibles ou pour qui il n'existe aucun traitement curatif standard ou disponible ;
3. Tissu tumoral disponible pour analyse.

PARTIE 2 : Cohortes d'expansion (5 cohortes supplémentaires) :

1. Cohorte d'expansion 1 : Participants au cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) dont les tumeurs présentent des réarrangements de la kinase du lymphome anaplasique (ALK) et qui n'ont pas été traités avec des inhibiteurs de l'ALK.

je. NSCLC histologiquement ou cytologiquement confirmé ; ii. Tissu tumoral disponible pour analyse (voir Critère général d'éligibilité 1 ; iii. Historique du réarrangement d'ALK par hybridation in situ en fluorescence (FISH) ; iv. Aucun traitement antérieur par inhibiteur de l'ALK ; 2. Cohorte d'expansion 2 : participants au CBNPC dont les tumeurs présentent des réarrangements ALK et qui sont résistants au crizotinib : i. NSCLC histologiquement ou cytologiquement confirmé ; ii. Tissu tumoral disponible pour analyse (voir Critère général d'éligibilité 1) ; iii. Histoire du réarrangement ALK par FISH ; iv. Résistant au crizotinib (et n'ayant reçu aucun autre traitement antérieur par un inhibiteur de l'ALK) ; 3. Cohorte d'expansion 3 : Participants au CPNPC dont les tumeurs présentent une mutation du récepteur du facteur de croissance épidermique EGFR-T790M et qui sont résistants à 1 ITK EGFR antérieur : i. CBNPC histologiquement ou cytologiquement confirmé ii. Traitement antérieur avec seulement 1 TKI EGFR pour lequel la dernière administration a eu lieu dans les 30 jours suivant le début du brigatinib ; iii. Preuve documentée d'une mutation EGFR-T790M suite à la progression de la maladie sur le traitement TKI EGFR le plus récent ; iv. Aucun traitement systémique intermédiaire entre l'arrêt de l'ITK EGFR et l'initiation du brigatinib ; v. Tissu tumoral disponible pour analyse (voir Critère général d'éligibilité 1). 4. Cohorte d'expansion 4 : Participants atteints de tout cancer présentant des anomalies de l'ALK ou d'autres cibles du brigatinib. Les exemples incluent, mais sans s'y limiter, le lymphome anaplasique à grandes cellules (ALCL), le lymphome diffus à grandes cellules (DLCL), les tumeurs myofibroblastiques inflammatoires (IMT) et d'autres cancers avec des anomalies ALK, ou des tumeurs avec des fusions ROS1 : i. Lymphomes histologiquement confirmés et autres cancers, à l'exception des leucémies ; ii. Tissu tumoral disponible pour analyse (voir Critère général d'éligibilité 1). 5. Cohorte d'expansion 5 : participants au CPNPC dont les tumeurs présentent des réarrangements ALK et qui présentent des métastases cérébrales actives et mesurables : i. CBNPC confirmé histologiquement ou cytologiquement : ii. Tissu tumoral disponible pour analyse (voir Critère général d'éligibilité 1) ; iii. Histoire du réarrangement ALK par FISH ; iv. Soit crizotinib naïf ou résistant ; v. Avoir au moins une lésion cérébrale mesurable (≥ 10 mm par contraste amélioré, imagerie par résonance magnétique pondérée en T1 [IRMc]). Les lésions cérébrales précédemment traitées par radiochirurgie stéréotaxique (SRS) ou résection chirurgicale ne doivent pas être incluses comme lésion cible ou non cible ; vi. Métastases cérébrales non traitées auparavant avec des lésions cérébrales nouvelles ou en progression documentées par radiologie. Progression sans équivoque des lésions précédemment traitées (lésions non SRS et non traitées chirurgicalement) au moins 3 mois après le dernier traitement ; vii. Neurologiquement stable. Les participants doivent recevoir une dose stable ou décroissante de corticostéroïdes et/ou n'avoir aucun besoin d'anticonvulsivants pendant 5 jours avant l'IRM de référence et pendant 5 jours avant l'initiation du brigatinib.

Critère d'exclusion:

1. A reçu un agent expérimental ≤ 14 jours avant le début du brigatinib.

2. A reçu un traitement anticancéreux systémique (y compris des anticorps monoclonaux et des ITK irréversibles tels que l'afatinib ou le dacomitinib) ou une radiothérapie ≤ 14 jours avant le début du brigatinib.

   un. À l'exception d'un ITK réversible (c'est-à-dire l'erlotinib ou le géfitinib) ou le crizotinib, qui sont autorisés jusqu'à 72 heures avant le début du brigatinib, à condition que le participant ne présente aucune toxicité liée au traitement susceptible de fausser l'évaluation de l'innocuité du brigatinib.

3. A reçu tout agent antérieur ciblé contre ALK, à l'exception du crizotinib, ou a reçu plus d'un ITK EGFR antérieur.

   un. Une nouvelle provocation avec le même TKI est autorisée.

4. Chirurgie majeure dans les 28 jours précédant le début du brigatinib.

5. Métastases cérébrales neurologiquement instables ou nécessitant des anticonvulsivants ou une dose croissante de corticostéroïdes.

   1. Les participants avec des métastases cérébrales précédemment traitées sans preuve de maladie ou de récidive sont autorisés pour les cohortes 1-4.
   2. Les participants présentant des lésions cérébrales actives évaluables mais non mesurables qui répondent autrement aux critères de la cohorte 5 pour la maladie du SNC peuvent être inscrits dans d'autres cohortes.
6. Maladie cardiovasculaire importante non contrôlée ou active.
7. Hypertension non contrôlée (pression artérielle diastolique [TA] > 100 mm Hg ; systolique > 150 mm Hg).
8. Intervalle QT prolongé ou traitement avec des médicaments connus pour causer des torsades de pointes.
9. Antécédents ou présence de maladie pulmonaire interstitielle ou de pneumonie liée au médicament.
10. Infection en cours ou active. L'exigence d'antibiotiques intraveineux (IV) est considérée comme une infection active.
11. Antécédents connus de virus de l'immunodéficience humaine (VIH). Les tests ne sont pas nécessaires en l'absence d'antécédents.
12. Enceinte ou allaitante.
13. Syndrome de malabsorption ou autre maladie gastro-intestinale pouvant affecter l'absorption orale du brigatinib.
14. Toute condition ou maladie qui, de l'avis de l'investigateur, compromettrait la sécurité des participants ou interférerait avec l'évaluation de la sécurité du médicament.
15. Carcinose leptoméningée et compression médullaire. En cas de suspicion d'atteinte méningée, une ponction lombaire négative avant l'entrée dans l'étude est requise.