Raltegravir 强化对 HIV-1 感染受试者的影响，在蛋白酶抑制剂单一疗法下病毒完全抑制

艾滋病仍然是全球卫生的主要优先事项。 尽管在预防新的艾滋病毒感染和降低每年与艾滋病相关的死亡人数方面取得了重要进展，但 2008 年全世界艾滋病毒感染者人数继续增长，估计达到 3340 万。 与艾滋病相关的疾病仍然是全球死亡的主要原因之一，预计在未来几十年内将继续成为全球过早死亡的重要原因：全世界估计有 300 万新的艾滋病毒感染和 200 万人死于与艾滋病相关的疾病2008 年（联合国艾滋病规划署，2009 年报告）。

与开发抗 HIV 疫苗的失败尝试相反，提供药物疗法的努力取得了巨大成功。 到目前为止，已经批准了超过 25 种药物，正确的组合可以抑制病毒的复制，通常可以将血液中的水平保持在很低的水平，以至于标准测试无法检测到。 这些强大的药物组合，统称为高效抗逆转录病毒疗法，HAART，延长了无数感染者的生命和健康。

虽然发达国家接受 HAART 治疗的人的预期寿命已显着提高，但必须仔细观察治疗以避免病毒反弹，这种情况只会在停药后的几天内发生 (13)。 此外，长期治疗也不能免除并发症，包括可能持续产生耐药性，以及由于药物毒性引起的显着代谢紊乱，这将在临床上影响 HIV 感染者未来的健康，包括高脂血症、脂肪代谢障碍、代谢综合征、心血管疾病和2型糖尿病。 最后，不应忽视全面实施 HIV-1 治疗的成本。 仅在加泰罗尼亚，每年用于抗逆转录病毒药物的费用就接近 3 亿欧元。

使用抗逆转录病毒药物治疗 HIV-1 感染的指南建议至少联合使用三种药物。 然而，此类方案的毒性、成本和复杂性需要寻找其他选择。 增强型蛋白酶抑制剂单一疗法是正在研究的有吸引力的选择之一。

不同的临床试验评估了增强型蛋白酶抑制剂单一疗法在几种临床环境中的疗效：HAART 抑制受试者的维持治疗 (1-3, 12)、挽救方案 (10) 和一线治疗 (4, 7-9)。 增强洛匹那韦或地瑞那韦的单一疗法已在维持和诱导维持策略中进行了大量研究，表明它们能够在很大比例的患者中维持病毒抑制。 因此，当三联疗法不可能时，达芦那韦/利托那韦 DRV/r 和洛匹那韦/利托那韦 LPV/r 都是公认的单一疗法方案。

为了确定低水平复制在维持 HIV 感染中的作用，我们小组最近利用了 Raltegravir 对病毒复制的独特作用 (6)。 这种整合酶抑制剂阻断病毒线性 cDNA 整合到基因组宿主细胞 DNA 中。 在正常情况下，在没有拉替拉韦的情况下，一小部分线性 cDNA 被宿主 DNA 修复酶环化，形成带有一个或两个拷贝的病毒长末端重复序列 (LTR) 的附加体（1-LTR 或 2-LTR circles ). 我们推断，如果接受抗逆转录病毒治疗的患者持续存在低水平的病毒复制，那么服用拉替拉韦应该会导致他们血液中 2-LTR 环的可测量增加，正如所发生的那样。 此外，接受 raltegravir 的 2-LTR 阳性受试者显示 CD8+ T 细胞活化标志物显着减少，这可能是第一个体内证据表明持续的免疫激活部分归因于持续的，尽管是低水平的病毒复制。

似乎每种机制对维持 HIV 感染的贡献因人而异，并且取决于多个变量，包括遗传学、耐药性的发展、并发感染、病毒株、疾病阶段和抗逆转录病毒疗法。 事实上，在该研究中接受拉替拉韦的患者中，2-LTR 阳性组和 2-LTR 阴性组之间的主要区别在于所使用的抗逆转录病毒方案：2-LTR 阳性组中共有 61% 的患者是在添加 raltegravir 时采用含蛋白酶抑制剂的方案，而 2-LTR 阴性组的这一比例为 19% (P = 0.011)。 蛋白酶抑制剂保留方案中三种逆转录酶抑制剂的存在可能降低游离型 cDNA 线性 cDNA 前体形成的可能性。 主动复制也可能发生在蛋白酶抑制剂不易接近的解剖隔室中，或者蛋白酶抑制剂的药效学变异性有助于这种观察。

为了进一步探索之前的观察结果，我们设计了一项试验性试验，在该试验中，通过标准测定采用增强型蛋白酶抑制剂单药策略并抑制血浆病毒血症的患者将暂时接受拉替拉韦强化治疗。 这应该提供对残留病毒复制水平和增强蛋白酶抑制剂单一疗法患者免疫影响的进一步见解。