Dopad intenzifikace raltegraviru na subjekty infikované HIV-1 s úplnou virovou supresí při monoterapii inhibitory proteázy

AIDS je i nadále hlavní celosvětovou zdravotní prioritou. Přestože bylo dosaženo významného pokroku v prevenci nových infekcí HIV a ve snižování ročního počtu úmrtí souvisejících s AIDS, počet lidí žijících s HIV na celém světě v roce 2008 nadále rostl a dosáhl odhadovaných 33,4 milionu. Onemocnění související s AIDS zůstávají celosvětově jednou z hlavních příčin úmrtí a předpokládá se, že v nadcházejících desetiletích budou nadále významnou globální příčinou předčasné úmrtnosti: odhaduje se, že na celém světě došlo ke 3 milionům nových infekcí HIV a 2 milionům úmrtí v důsledku nemocí souvisejících s AIDS. v roce 2008 (UNAIDS, zpráva 2009).

Na rozdíl od neúspěšných pokusů o vývoj vakcíny proti HIV jsou velkým úspěchem snahy o poskytování lékové terapie. Dosud bylo schváleno více než 25 látek a správné kombinace mohou potlačit replikaci viru, přičemž často udrží hladiny v krvi tak nízké, že je nelze detekovat standardními testy. Tyto silné lékové kombinace, souhrnně nazývané vysoce aktivní antiretrovirová terapie, HAART, prodloužily život a zdraví bezpočtu infikovaných jedinců.

Přestože se očekávaná délka života lidí léčených HAART ve vyspělých zemích výrazně zlepšila, léčba musí být pečlivě sledována, aby se zabránilo opětovnému návratu viru, k čemuž dojde pouze za několik dní po vysazení léčby (13). Kromě toho není dlouhodobá léčba osvobozena od komplikací, včetně neustálé pravděpodobnosti rozvoje lékové rezistence a indukce významných metabolických poruch v důsledku toxicity léků, které budou mít klinický dopad na budoucí zdraví pacientů infikovaných HIV, včetně hyperlipidemie, lipodystrofie, metabolický syndrom, kardiovaskulární onemocnění a diabetes 2. typu. A konečně, náklady na plnou implementaci léčby HIV-1 by neměly být přehlíženy. Pouze v Katalánsku se roční náklady na antiretrovirální léky blíží 300 milionům eur.

Pokyny pro použití antiretrovirálních léků pro infekci HIV-1 doporučují kombinovat alespoň tři látky. Toxicita, cena a složitost takových režimů však vyžadují hledání jiných možností. Monoterapie posíleným inhibitorem proteázy je jednou z atraktivních zkoumaných možností.

Různé klinické studie hodnotily účinnost monoterapie posíleným inhibitorem proteázy v několika klinických nastaveních: udržovací léčba pacientů s potlačenou HAART (1-3, 12), záchranné režimy (10) a léčba první volby (4, 7-9). Monoterapie s potencovaným lopinavirem nebo darunavirem byly z velké části zkoumány v udržovacích a indukčně udržovacích strategiích, což ukazuje, že jsou schopny udržet virovou supresi u vysokého podílu pacientů. Darunavir/ritonavir DRV/r a Lopinavir/ritonavir LPV/r jsou tedy akceptovanými možnostmi pro režimy monoterapie, když není možná trojitá terapie.

K určení role nízkoúrovňové replikace při udržování infekce HIV naše skupina nedávno využila jedinečný účinek Raltegraviru na virovou replikaci (6). Tento inhibitor integrázy blokuje integraci virové lineární cDNA do DNA genomové hostitelské buňky. Za normálních podmínek, v nepřítomnosti raltegraviru, je malá část lineární cDNA cirkularizována reparačními enzymy hostitelské DNA za vzniku epizomů s jednou nebo dvěma kopiemi virové dlouhé terminální repetice (LTR) (1-LTR nebo 2-LTR kruhy ). Usoudili jsme, že pokud by u pacientů s antiretrovirovou terapií došlo k trvalé, pokračující nízké hladině virové replikace, mělo by podávání raltegraviru vést k měřitelnému zvýšení 2-LTR kruhů v jejich krvi, jak se stalo. Kromě toho 2-LTR-pozitivní jedinci, kteří dostávali raltegravir, vykázali výrazný pokles markerů aktivace CD8+ T-buněk, což může být první in vivo důkaz, že pokračující imunitní aktivaci lze částečně připsat probíhající, i když nízké úrovni, virové replikace.

Zdá se pravděpodobné, že příspěvek každého mechanismu k udržení infekce HIV se liší od člověka k člověku a závisí na mnoha proměnných, včetně genetiky, vývoje rezistence, souběžných infekcí, virového kmene, stádia onemocnění a antiretrovirového režimu. Ve skutečnosti byl mezi pacienty, kteří ve studii dostávali raltegravir, hlavním rozdílem mezi 2-LTR-pozitivními a 2-LTR-negativními skupinami použitý antiretrovirový režim: celkem 61 % pacientů ve 2-LTR-pozitivní skupině bylo v režimu obsahujícím inhibitor proteázy v době, kdy byl přidán raltegravir, ve srovnání s 19 % ve skupině s 2-LTR negativní (P = 0,011). Je možné, že přítomnost tří inhibitorů reverzní transkriptázy v režimech šetřících inhibitory proteázy snižuje pravděpodobnost tvorby lineárního cDNA prekurzoru epizomální cDNA. Je také možné, že k aktivní replikaci dochází v anatomických kompartmentech, které jsou hůře dostupné pro inhibitory proteázy, nebo že k tomuto pozorování přispívá farmakodynamická variabilita inhibitorů proteázy.

Abychom dále prozkoumali předchozí pozorování, navrhli jsme pilotní studii, ve které by pacientům, kteří užívali strategii posíleného inhibitoru proteázy s jedním léčivem se supresivní plazmatickou virémií standardními testy, byla léčba dočasně zesílena raltegravirem. To by mělo poskytnout další pohled na úroveň reziduální virové replikace a imunitního ovlivnění pacientů na monoterapii zesíleným inhibitorem proteázy.