Impatto dell'intensificazione di Raltegravir su soggetti con infezione da HIV-1 con soppressione virale completa in monoterapia con inibitori della proteasi

L'AIDS continua ad essere una delle principali priorità sanitarie globali. Sebbene siano stati compiuti importanti progressi nella prevenzione di nuove infezioni da HIV e nella riduzione del numero annuo di decessi correlati all'AIDS, il numero di persone che vivono con l'HIV in tutto il mondo ha continuato a crescere nel 2008, raggiungendo una cifra stimata di 33,4 milioni. Le malattie legate all'AIDS rimangono una delle principali cause di morte a livello globale e si prevede che continueranno a essere una causa globale significativa di mortalità prematura nei prossimi decenni: si stima che in tutto il mondo si siano verificati 3 milioni di nuove infezioni da HIV e 2 milioni di decessi dovuti a malattie correlate all'AIDS nel 2008 (UNAIDS, rapporto 2009).

In contrasto con i tentativi falliti di sviluppare un vaccino contro l'HIV, gli sforzi per fornire terapie farmacologiche rappresentano un grande successo. Finora sono stati approvati più di 25 agenti e le giuste combinazioni possono sopprimere la replicazione del virus, mantenendo spesso i livelli ematici così bassi da non essere rilevabili dai test standard. Queste potenti combinazioni di farmaci, denominate collettivamente terapia antiretrovirale altamente attiva, HAART, hanno prolungato la vita e la salute di innumerevoli individui infetti.

Sebbene l'aspettativa di vita delle persone trattate con HAART nei paesi sviluppati sia notevolmente migliorata, il trattamento deve essere attentamente osservato per evitare il rimbalzo del virus, cosa che accadrà solo pochi giorni dopo la sospensione del trattamento (13). Inoltre, il trattamento a lungo termine non è esente da complicazioni, inclusa la continua probabilità di sviluppare resistenza ai farmaci e l'induzione di significativi disturbi metabolici come conseguenza della tossicità dei farmaci, che avranno un impatto clinico sulla salute futura del paziente con infezione da HIV, tra cui iperlipidemia, lipodistrofia, sindrome metabolica, malattie cardiovascolari e diabete di tipo 2. Infine, il costo dell'implementazione completa del trattamento dell'HIV-1 non dovrebbe essere trascurato. Solo in Catalogna, il costo annuo degli antiretrovirali si avvicina ai 300 milioni di euro.

Le linee guida per l'uso degli antiretrovirali per l'infezione da HIV-1 raccomandano di combinare almeno tre agenti. Tuttavia, le tossicità, i costi e la complessità di tali regimi giustificano la ricerca di altre opzioni. La monoterapia con inibitore della proteasi potenziato è una delle opzioni interessanti allo studio.

Diversi studi clinici hanno valutato l'efficacia della monoterapia con inibitori della proteasi potenziati in diversi contesti clinici: terapia di mantenimento di soggetti HAART-soppressi (1-3, 12), regimi di salvataggio (10) e trattamento di prima linea (4, 7-9). Le monoterapie con lopinavir potenziato o darunavir sono state ampiamente studiate nelle strategie di mantenimento e induzione-mantenimento, dimostrando che sono in grado di mantenere la soppressione virale in un'elevata percentuale di pazienti. Pertanto, sia Darunavir/ritonavir DRV/re Lopinavir/ritonavir LPV/r sono opzioni accettate per i regimi di monoterapia quando la terapia tripla non è possibile.

Per determinare il ruolo della replicazione a basso livello nel mantenimento dell'infezione da HIV, il nostro gruppo ha recentemente sfruttato l'effetto unico di Raltegravir sulla replicazione virale (6). Questo inibitore dell'integrasi blocca l'integrazione del cDNA lineare virale nel DNA della cellula ospite genomica. In condizioni normali, in assenza di raltegravir, una piccola parte del cDNA lineare viene circolarizzata dagli enzimi di riparazione del DNA dell'ospite per formare episomi con una o due copie della ripetizione terminale lunga virale (LTR) (cerchi 1-LTR o 2-LTR ). Abbiamo ragionato che se c'era una replicazione virale di basso livello persistente e in corso nei pazienti in terapia antiretrovirale, la somministrazione di raltegravir dovrebbe comportare un aumento misurabile dei circoli 2-LTR nel loro sangue, come è successo. Inoltre, i soggetti 2-LTR-positivi che hanno ricevuto raltegravir hanno mostrato marcate diminuzioni dei marcatori di attivazione delle cellule T CD8+, fornendo quella che potrebbe essere la prima dimostrazione in vivo che l'attivazione immunitaria in corso è attribuibile, in parte, a virus virali in corso, anche se di basso livello. replica.

Sembra probabile che il contributo di ciascun meccanismo al mantenimento dell'infezione da HIV vari da persona a persona e dipenda da molteplici variabili, tra cui genetica, sviluppo di resistenza, infezioni concomitanti, ceppo virale, stadio della malattia e regime antiretrovirale. Infatti, tra i pazienti trattati con raltegravir nello studio, la principale differenza tra i gruppi 2-LTR-positivi e 2-LTR-negativi era il regime antiretrovirale utilizzato: un totale del 61% dei pazienti nel gruppo 2-LTR-positivo era su un regime contenente un inibitore della proteasi al momento in cui è stato aggiunto raltegravir, rispetto al 19% del gruppo 2-LTR-negativo (P = 0,011). È possibile che la presenza di tre inibitori della trascrittasi inversa nei regimi di risparmio di inibitori della proteasi riduca la probabilità di formazione del precursore del cDNA lineare al cDNA episomiale. È anche possibile che la replicazione attiva avvenga in compartimenti anatomici meno accessibili agli inibitori della proteasi o che la variabilità farmacodinamica degli inibitori della proteasi contribuisca a questa osservazione.

Per esplorare ulteriormente le osservazioni precedenti, abbiamo progettato uno studio pilota in cui i pazienti che sono stati trattati con una strategia ad agente singolo con inibitore della proteasi potenziato con viremia plasmatica soppressiva mediante dosaggi standard avrebbero il loro trattamento temporaneamente intensificato con raltegravir. Ciò dovrebbe fornire ulteriori informazioni sul livello di replicazione virale residua e sull'influenza immunitaria dei pazienti in monoterapia con inibitori della proteasi potenziati.