Effekten av raltegravir-intensivering på HIV-1-infiserte personer med fullstendig viral undertrykkelse under monoterapi med proteasehemmere

AIDS fortsetter å være en viktig global helseprioritet. Selv om det er oppnådd viktige fremskritt for å forebygge nye HIV-infeksjoner og redusere det årlige antallet AIDS-relaterte dødsfall, fortsatte antallet mennesker som lever med HIV over hele verden å vokse i 2008, og nådde anslagsvis 33,4 millioner. AIDS-relaterte sykdommer er fortsatt en av de ledende dødsårsakene globalt og anslås å fortsette som en betydelig global årsak til for tidlig dødelighet i de kommende tiårene: anslagsvis 3 millioner nye HIV-infeksjoner og 2 millioner dødsfall på grunn av AIDS-relaterte sykdommer skjedde over hele verden i 2008 (UNAIDS, rapport 2009).

I motsetning til de mislykkede forsøkene på å utvikle en vaksine mot HIV, står innsatsen for å tilby medikamentell behandling som en stor suksess. Mer enn 25 midler har blitt godkjent så langt, og de riktige kombinasjonene kan undertrykke replikasjon av viruset, og ofte holde blodnivåene så lave at de ikke kan oppdages av standardtester. Disse kraftige medikamentkombinasjonene, samlet kalt høyaktiv antiretroviral terapi, HAART, har forlenget liv og helse hos utallige infiserte individer.

Selv om forventet levealder for HAART-behandlede personer i utviklede land har forbedret seg betydelig, må behandlingen observeres nøye for å unngå virustilbakeslag, det som vil skje i løpet av noen få dager etter behandlingsavbrudd (13). Langtidsbehandling er dessuten ikke unntatt fra komplikasjoner, inkludert den kontinuerlige sannsynligheten for utvikling av medikamentresistens og induksjon av betydelige metabolske forstyrrelser som en konsekvens av legemiddeltoksisiteter, som vil klinisk påvirke den fremtidige helsen til den HIV-infiserte pasienten, inkludert hyperlipidemi, lipodystrofi, metabolsk syndrom, hjerte- og karsykdommer og type 2 diabetes. Til slutt bør kostnadene ved full implementering av HIV-1-behandling ikke ses bort fra. Bare i Catalunya nærmer de årlige kostnadene for antiretrovirale 300 millioner euro.

Retningslinjer for bruk av antiretrovirale midler ved HIV-1-infeksjon anbefaler å kombinere minst tre midler. Imidlertid garanterer toksisiteter, kostnader og kompleksiteten til slike regimer leting etter andre alternativer. Forsterket proteasehemmer monoterapi er et av de tiltalende alternativene som blir undersøkt.

Ulike kliniske studier har evaluert effekten av boostet proteasehemmer monoterapi i flere kliniske settinger: vedlikeholdsbehandling av HAART-supprimerte personer (1-3, 12), bergingsregimer (10) og førstelinjebehandling (4, 7-9). Monoterapier med boostet lopinavir eller darunavir har i stor grad blitt undersøkt i vedlikeholds- og induksjonsvedlikeholdsstrategier, og viser at de er i stand til å opprettholde viral undertrykkelse hos en høy andel av pasientene. Således er både Darunavir/ritonavir DRV/r og Lopinavir/ritonavir LPV/r aksepterte alternativer for monoterapiregimer når trippelbehandling ikke er mulig.

For å bestemme rollen for lavnivåreplikasjon for å opprettholde HIV-infeksjon, har vår gruppe nylig utnyttet den unike effekten av Raltegravir på viral replikasjon (6). Denne integraseinhibitoren blokkerer integrering av viralt lineært cDNA i genomisk vertscelle-DNA. Under normale forhold, i fravær av raltegravir, blir en liten andel av det lineære cDNA sirkulert av verts-DNA-reparasjonsenzymer for å danne episomer med en eller to kopier av den virale lange terminale repeat(LTR)(1-LTR eller 2-LTR-sirklene) ). Vi begrunnet at hvis det var vedvarende, pågående lavnivå viral replikasjon hos pasienter på antiretroviral terapi, skulle administrering av raltegravir resultere i en målbar økning i 2-LTR-sirkler i blodet deres, slik som skjedde. Videre viste de 2-LTR-positive forsøkspersonene som fikk raltegravir markerte reduksjoner i CD8+ T-celle aktiveringsmarkører, noe som gir det som kan være den første in vivo demonstrasjonen av at pågående immunaktivering delvis kan tilskrives pågående, om enn lavt nivå, viral. replikering.

Det virker sannsynlig at bidraget fra hver mekanisme til å opprettholde HIV-infeksjon varierer fra person til person og er avhengig av flere variabler, inkludert genetikk, utvikling av resistens, samtidige infeksjoner, viral stamme, sykdomsstadium og antiretroviralt regime. Faktisk, blant pasienter som fikk raltegravir i studien, var hovedforskjellen mellom de 2-LTR-positive og 2-LTR-negative gruppene det antiretrovirale regimet som ble brukt: totalt 61 % av pasientene i den 2-LTR-positive gruppen var på et regime som inneholder proteasehemmere på det tidspunktet raltegravir ble tilsatt, sammenlignet med 19 % av den 2-LTR-negative gruppen (P = 0,011). Det er mulig at tilstedeværelsen av tre revers transkriptasehemmere i proteasehemmersparende regimer reduserer sannsynligheten for dannelse av den lineære cDNA-forløperen til episomalt cDNA. Det er også mulig at aktiv replikasjon forekommer i anatomiske rom som er mindre tilgjengelige for proteasehemmere eller at farmakodynamisk variasjon av proteasehemmere bidrar til denne observasjonen.

For å utforske de tidligere observasjonene ytterligere, har vi designet en pilotforsøk der pasienter som har vært på forsterket proteasehemmer-enkeltmiddelstrategi med suppressiv plasmaviremi ved standardanalyser, vil få behandlingen midlertidig intensivert med raltegravir. Dette bør gi ytterligere innsikt i nivået av gjenværende viral replikasjon og immunpåvirkning hos pasienter på forsterket proteasehemmer monoterapi.