一项确定口服达拉非尼在儿童和青少年受试者中的安全性、耐受性和药代动力学的研究

纳入标准：

• 书面知情同意书 - 将根据机构指南获得签署的知情同意书和/或同意书（视年龄而定）。
• 签署知情同意书时年龄>=12个月且<18岁的男性或女性。
• 在接受至少一种针对其疾病的标准疗法后疾病复发、难治性疾病或进行性疾病。 注意：患有转移性（和手术无法切除）黑色素瘤的受试者可以参加一线治疗；可以招募具有 CNS 受累的黑色素瘤受试者。
• 至少一处可评估的病灶。
• 经临床实验室改进修正案（CLIA）批准的实验室或同等实验室确认的BRAF V600突变阳性肿瘤（本地BRAF检测可能需要通过集中检测进行后续验证；集中检测只能确认V600E和V600K突变）。
• 根据 Karnofsky/Lansky 表现状态量表，表现得分 >=50%（如果受试者卧床不起且无法开展活动完全是由于癌症相关疼痛，则表现状态 <=50% 的受试者可以入组，由研究者评估）。
• 有生育能力的女性（研究药物首次给药前 7 天内血清妊娠试验阴性）必须愿意采用可接受的节育方法。
• 不同意禁欲的性活跃男性必须愿意在服用研究药物期间性交时使用避孕套，并在停止治疗后 16 周内使用，并且在此期间不得生育。
• 必须具有以下值定义的足够器官功能： 足够的骨髓功能定义为中性粒细胞绝对计数 (ANC) >=1000/微升 (µL)，血红蛋白 >=8.0 克 (g)/分升 (dL)（可能接受红细胞输注），血小板 >=75,000/µL（输血无关，定义为在入组前 7 天内未接受血小板输注）。
• 足够的肾和代谢功能定义为：计算的肾小球滤过率 (eGFR)（Schwartz 公式），或放射性同位素 GFR >=90 毫升/分钟 (mL/min)/1.73 平方米 (m^2)；或在机构参考范围正常上限内的血清肌酐（年龄/性别，如果有的话）。
• 足够的肝功能定义为：胆红素（共轭 + 未共轭总和）<=1.5 x 年龄正常值上限 (ULN)，天冬氨酸氨基转氨酶 (AST) 和丙氨酸转氨酶 (ALT) <=2.5 x ULN；如果正在治疗的疾病涉及肝脏（需要肝脏受累的影像学确认），AST/ALT 可能在基线时 <5 x ULN。
• 足够的心功能定义为：左心室射血分数 (LVEF) 通过 ECHO >=50% 或通过超声心动图 (ECHO) 大于机构正常下限 (LLN)（同时未接受心功能药物治疗），使用校正后的 QT Bazett 间期 (QTcB) <450 毫秒 (msecs)。

排除标准：

• 仅第 2 部分：先前使用达拉非尼、另一种 RAF 抑制剂或丝裂原活化蛋白激酶 (MEK) 抑制剂进行过治疗（例外：允许使用索拉非尼进行过先前治疗）。
• 正在研究的 BRAF 突变恶性肿瘤以外的恶性肿瘤。
• 在给予第一剂研究治疗之前，在 3 周内（或亚硝基脲或丝裂霉素 C 的 6 周内）接受过化疗或放疗。
• 受试者在当前研究的第一个给药日之前的以下时间段内接受了研究产品：28 天或 5 个半衰期或研究产品生物学效应持续时间的两倍（以数据保证为准） .
• 另一种恶性肿瘤的病史。 例外情况：(a) 已成功治疗且 3 年无病的受试者，(b) 完全切除非黑色素瘤皮肤癌的病史，(c) 原位癌成功治疗，(d) CLL 稳定缓解有资格。
• 当前使用禁用药物或草药制剂或在研究期间需要任何这些药物。
• 未解决的毒性大于美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准 (NCI CTCAE) v4.0 2 级或更高的先前抗癌治疗，包括大手术，但研究人员认为在已知情况下与临床无关的那些除外dabrafenib 的安全性/毒性概况（例如，与基于铂或长春花生物碱的化学疗法相关的脱发和/或周围神经病变）。
• 有白血病。
• 归因于与达拉非尼及其赋形剂具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史。
• 入组前 3 个月内进行过自体或同种异体干细胞移植[注意：排除具有活动性图谱与宿主疾病证据的受试者]。
• 心肌梗塞、严重或不稳定心绞痛、外周血管疾病或家族性 QTc 延长的病史。
• 超声心动图记录的心脏瓣膜形态异常（> = 2 级）的受试者（注意：具有 1 级异常 [即轻度反流/狭窄] 的受试者可以进入研究）。
• 中度瓣膜增厚的受试者。
• 过去 24 周内已知的、不受控制的心律失常（窦性心律失常除外）
• 不受控制的医疗条件（例如，糖尿病、高血压、肝病或不受控制的感染）、心理、家庭、社会或地理条件不允许遵守协议；不愿意或不能遵循协议中要求的程序。
• 存在活动性胃肠道疾病或其他会严重干扰药物吸收的病症（例如，小肠或大肠切除术）。
• 乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒感染（可招募具有乙型肝炎病毒清除实验室证据的受试者）。
• 在筛选时或给药前通过阳性人绒毛膜促性腺激素 (hCG) 测试确定的怀孕女性。
• 积极哺乳的哺乳期女性。