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Eine Studie zur Bestimmung der Sicherheit, Verträglichkeit und Pharmakokinetik von oralem Dabrafenib bei Kindern und Jugendlichen

27. Oktober 2021 aktualisiert von: Novartis Pharmaceuticals

Zweiteilige, multizentrische, einarmige, offene Phase-I/IIa-Studie zur Bestimmung der Sicherheit, Verträglichkeit und Pharmakokinetik von oralem Dabrafenib bei Kindern und Jugendlichen mit fortgeschrittenen BRAF-V600-Mutations-positiven soliden Tumoren

Dies war eine zweiteilige, multizentrische, offene Phase-I/IIa-Studie an pädiatrischen und jugendlichen Patienten mit fortgeschrittenen BRAF-V600-Mutation-positiven soliden Tumoren. Teil 1 war eine Dosiseskalationsstudie bei Patienten mit einem BRAF-V600-Mutations-positiven soliden Tumor unter Verwendung eines modifizierten Rolling-6-Designs (RSD). Teil 2 war eine Erweiterungsstudie zur weiteren Bewertung der Sicherheit, Verträglichkeit und klinischen Aktivität von Dabrafenib in 4 tumorspezifischen pädiatrischen Populationen. Die Patienten nahmen entweder nur an Teil 1 oder Teil 2 der Studie teil.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Teil 1 war eine Dosiseskalationsstudie bei Probanden mit BRAF-V600-Mutation-positiven soliden Tumoren, die darauf ausgelegt war, die Effizienz der Rekrutierung zu optimieren, die Anzahl der Probanden zu minimieren, die mit potenziell subwirksamen Dosierungen behandelt werden, und die sich entwickelnde Pharmakokinetik, Sicherheit und Wirksamkeit einzubeziehen Daten aus dem Erwachsenenentwicklungsprogramm. Der Dosiseskalationsteil der Studie bestand darin, die maximal tolerierte Dosis (MTD) zu bestimmen und die Dosis für Phase-2-Studien (RP2D) zu empfehlen. Eine MTD wurde für Dabrafenib in der erwachsenen Population nicht identifiziert. Dies schließt die Identifizierung einer MTD in der pädiatrischen Population nicht aus. Modifizierte RSD wurde verwendet, um die MTD zu bestimmen. Teil 1 verwendete zwei Kriterien der dosislimitierenden Toxizität (DLT) und beobachtete Dabrafenib-Expositionen, um Entscheidungen zu treffen, mit der nächsten Dosisstufe fortzufahren. Ziel-Expositionskriterien basierend auf Erwachsenen, die mit der zugelassenen Erwachsenendosis von 300 mg (150 mg zweimal täglich) behandelt wurden, wurden in dieser Studie beobachtet, bevor die Kriterien zum Stoppen der Dosiseskalation aufgrund von DLT-Beobachtungen erfüllt wurden, und dienten als Kriterien für die Bestimmung der RP2D für Dabrafenib in pädiatrischen Fächern. Daher wurde MTD in der pädiatrischen Population nicht etabliert, ähnlich wie bei den früheren Bemühungen zur Dosisfindung bei erwachsenen Probanden.

Teil 2 war eine tumorspezifische Erweiterungsstudie zur weiteren Bewertung des Sicherheits-/Verträglichkeitsprofils und zur Entdeckung einer möglichen klinischen Wirksamkeit von Dabrafenib in 4 tumorspezifischen pädiatrischen Populationen mit bekannter BRAFV600-Aktivierung: hochgradiges Gliom (HGG), niedriggradiges Gliom (LGG) , Langerhans-Zell-Histiozytose (LCH), verschiedene Tumore einschließlich Melanom und papilläres Schilddrüsenkarzinom (Sonstige). Die Expositionen für Probanden, die auf der Grundlage des Gewichts dosiert wurden, wurden auch nach Alterskategorien bewertet.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

85

Phase

  • Phase 2
  • Phase 1

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Australien
    • Victoria
      • Parkville, Victoria, Australien, 3052
        • Novartis Investigative Site
  • Deutschland
      • Berlin, Deutschland, 13353
        • Novartis Investigative Site
    • Baden-Wuerttemberg
      • Heidelberg, Baden-Wuerttemberg, Deutschland, 69120
        • Novartis Investigative Site
    • Bayern
      • Regensburg, Bayern, Deutschland, 93053
        • Novartis Investigative Site
  • Dänemark
      • Copenhagen, Dänemark, DK-2100
        • Novartis Investigative Site
  • Frankreich
      • Marseille Cedex 5, Frankreich, 13385
        • Novartis Investigative Site
      • Paris cedex 05, Frankreich, 75248
        • Novartis Investigative Site
      • Paris cedex 12, Frankreich, 75571
        • Novartis Investigative Site
      • Toulouse cedex 9, Frankreich, 31059
        • Novartis Investigative Site
      • Villejuif Cedex, Frankreich, 94805
        • Novartis Investigative Site
  • Israel
      • Jerusalem, Israel, 91120
        • Novartis Investigative Site
      • Ramat-Gan, Israel, 52621
        • Novartis Investigative Site
  • Italien
      • Milan, Italien, 20133
        • Novartis Investigative Site
  • Kanada
    • Ontario
      • Toronto, Ontario, Kanada, M5G 1X8
        • Novartis Investigative Site
  • Spanien
      • Esplugues De Llobregat. Barcelona, Spanien, 08950
        • Novartis Investigative Site
      • Madrid, Spanien, 28009
        • Novartis Investigative Site
  • Vereinigte Staaten
    • Arizona
      • Phoenix, Arizona, Vereinigte Staaten, 85016-7710
        • Novartis Investigative Site
    • California
      • Orange, California, Vereinigte Staaten, 92868
        • Novartis Investigative Site
    • Maryland
      • Baltimore, Maryland, Vereinigte Staaten, 21287
        • Novartis Investigative Site
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Vereinigte Staaten, 02215
        • Novartis Investigative Site
    • New York
      • New York, New York, Vereinigte Staaten, 10065
        • Novartis Investigative Site
    • Ohio
      • Cincinnati, Ohio, Vereinigte Staaten, 45229
        • Novartis Investigative Site
    • Tennessee
      • Memphis, Tennessee, Vereinigte Staaten, 38105-3678
        • Novartis Investigative Site
    • Washington
      • Seattle, Washington, Vereinigte Staaten, 98105
        • Novartis Investigative Site
  • Vereinigtes Königreich
      • London, Vereinigtes Königreich, WC1N 3JH
        • Novartis Investigative Site
    • Surrey
      • Sutton, Surrey, Vereinigtes Königreich, SM2 5PT
        • Novartis Investigative Site

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

1 Jahr bis 17 Jahre (KIND)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  • Schriftliche Einverständniserklärung – eine unterschriebene Einverständniserklärung und/oder Zustimmung (je nach Alter) wird gemäß den institutionellen Richtlinien eingeholt.
  • Männlich oder weiblich >=12 Monate und <18 Jahre alt zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung.
  • Rezidivierende Erkrankung, refraktäre Erkrankung oder fortschreitende Erkrankung, nachdem sie mindestens eine Standardtherapie für ihre Erkrankung erhalten haben. Hinweis: Patienten mit metastasiertem (und chirurgisch inoperablem) Melanom können für die Erstlinienbehandlung aufgenommen werden; Melanompatienten mit ZNS-Beteiligung können aufgenommen werden.
  • Mindestens eine auswertbare Läsion.
  • BRAF-V600-Mutations-positiver Tumor, bestätigt in einem CLIA-zugelassenen Labor (Clinical Laboratory Improvement Amendments) oder einem gleichwertigen Labor (die lokalen BRAF-Tests können einer anschließenden Verifizierung durch zentralisierte Tests unterliegen; zentralisierte Tests können nur V600E- und V600K-Mutationen bestätigen).
  • Leistungsscore von >=50% nach der Karnofsky/Lansky-Leistungsstatusskala (Probanden mit einem Leistungsstatus von <=50% können aufgenommen werden, wenn die Bettlägerigkeit und Unfähigkeit zur Ausübung von Aktivitäten ausschließlich auf krebsbedingte Schmerzen zurückzuführen ist , wie vom Ermittler beurteilt).
  • Frauen im gebärfähigen Alter (mit negativem Serum-Schwangerschaftstest innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienmedikation) müssen bereit sein, akzeptable Methoden der Empfängnisverhütung zu praktizieren.
  • Sexuell aktive Männer, die einer Abstinenz nicht zustimmen, müssen bereit sein, während der Einnahme des Studienmedikaments und für 16 Wochen nach Beendigung der Behandlung beim Geschlechtsverkehr ein Kondom zu verwenden, und sollten in dieser Zeit kein Kind zeugen.
  • Muss über eine angemessene Organfunktion verfügen, wie durch die folgenden Werte definiert: Angemessene Knochenmarkfunktion, definiert als absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1000/ Mikroliter (µL), Hämoglobin >= 8,0 Gramm (g)/ Deziliter (dL) (kann erhalten werden Erythrozytentransfusionen), Thrombozyten >=75.000/µl (transfusionsunabhängig, definiert als keine Thrombozytentransfusionen innerhalb von 7 Tagen vor der Aufnahme).
  • Angemessene Nieren- und Stoffwechselfunktion, definiert als: berechnete glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) (Schwartz-Formel) oder Radioisotop-GFR >=90 Milliliter/Minute (ml/min)/1,73 Quadratmeter (m^2); oder ein Serum-Kreatinin innerhalb der Obergrenze des institutionellen Referenzbereichs des Normalwerts (für Alter/Geschlecht, falls verfügbar).
  • Angemessene Leberfunktion, definiert als: Bilirubin (Summe aus konjugiertem + unkonjugiertem) <=1,5 x altersbedingter oberer Grenzwert (ULN), Aspartataminotransaminase (AST) und Alanintransaminase (ALT) <=2,5 x ULN; AST/ALT kann zu Studienbeginn < 5 x ULN sein, wenn die behandelte Erkrankung die Leber betrifft (erfordert eine röntgenologische Bestätigung der Leberbeteiligung).
  • Angemessene Herzfunktion, definiert als: linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) von entweder >= 50 % durch ECHO oder größer als die institutionelle Untergrenze des Normalwerts (LLN) durch Echokardiogramm (ECHO) (während keine Medikamente für die Herzfunktion erhalten werden), korrigierte QT-Verwendung Bazett-Intervall (QTcB) < 450 Millisekunden (ms).

Ausschlusskriterien:

  • NUR Teil 2: Vorherige Behandlung mit Dabrafenib, einem anderen RAF-Inhibitor oder einem mitogenaktivierten Proteinkinase (MEK)-Inhibitor (Ausnahme: vorherige Behandlung mit Sorafenib ist erlaubt).
  • Bösartigkeit ANDERE als die untersuchte Bösartigkeit der BRAF-Mutation.
  • Chemotherapie oder Strahlentherapie innerhalb von 3 Wochen (oder 6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C) vor Verabreichung der ersten Dosis des Studienmedikaments.
  • Der Proband hat innerhalb des folgenden Zeitraums vor dem ersten Dosierungstag in der aktuellen Studie ein Prüfpräparat erhalten: 28 Tage oder 5 Halbwertszeiten oder die doppelte Dauer der biologischen Wirkung des Prüfpräparats (je nachdem, was durch die Daten gerechtfertigt ist) .
  • Geschichte einer anderen Malignität. Ausnahme: (a) Probanden, die erfolgreich behandelt wurden und seit 3 ​​Jahren krankheitsfrei sind, (b) eine Vorgeschichte von vollständig reseziertem Nicht-Melanom-Hautkrebs, (c) erfolgreich behandeltes In-situ-Karzinom, (d) CLL in stabiler Remission förderfähig sind.
  • Aktuelle Verwendung eines verbotenen Medikaments oder einer Kräuterzubereitung oder erfordert eines dieser Medikamente während der Studie.
  • Ungelöste Toxizität größer als die National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) v4.0 Grad 2 oder höher aus einer früheren Krebstherapie, einschließlich größerer Operationen, mit Ausnahme derer, die nach Ansicht des Prüfarztes angesichts des Bekannten nicht klinisch relevant sind Sicherheits-/Toxizitätsprofil von Dabrafenib (z. B. Alopezie und/oder periphere Neuropathie im Zusammenhang mit einer auf Platin oder Vincaalkaloiden basierenden Chemotherapie).
  • Leukämie hat.
  • Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Dabrafenib und seinen Hilfsstoffen zugeschrieben werden.
  • Autologe oder allogene Stammzelltransplantation innerhalb von 3 Monaten vor der Einschreibung [HINWEIS: Patienten mit Anzeichen einer aktiven Graph-versus-Host-Krankheit sind ausgeschlossen].
  • Vorgeschichte von Myokardinfarkt, schwerer oder instabiler Angina pectoris, peripherer Gefäßerkrankung oder familiärer QTc-Verlängerung.
  • Probanden mit abnormaler Herzklappenmorphologie (>= Grad 2), dokumentiert durch Echokardiogramm (HINWEIS: Probanden mit Anomalien Grad 1 [d. h. leichte Regurgitation/Stenose] können in die Studie aufgenommen werden).
  • Probanden mit mäßiger Klappenverdickung.
  • Bekannte, unkontrollierte Herzrhythmusstörungen (außer Sinusarrhythmie) innerhalb der letzten 24 Wochen
  • Unkontrollierte Erkrankungen (z. B. Diabetes mellitus, Bluthochdruck, Lebererkrankungen oder unkontrollierte Infektionen), psychologische, familiäre, soziologische oder geografische Bedingungen, die die Einhaltung des Protokolls nicht zulassen; oder mangelnde Bereitschaft oder Unfähigkeit, die im Protokoll geforderten Verfahren zu befolgen.
  • Vorhandensein einer aktiven GI-Erkrankung oder eines anderen Zustands (z. B. Dünndarm- oder Dickdarmresektion), die die Resorption von Arzneimitteln erheblich beeinträchtigen.
  • Hepatitis-B-Virus- oder Hepatitis-C-Virus-Infektion (Patienten mit Labornachweisen für eine Hepatitis-B-Virus-Clearance können aufgenommen werden).
  • Schwangere Frauen, bestimmt durch einen positiven Test auf humanes Choriongonadotropin (hCG) beim Screening oder vor der Dosierung.
  • Stillende Frauen, die aktiv stillen.

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: BEHANDLUNG
  • Zuteilung: NON_RANDOMIZED
  • Interventionsmodell: PARALLEL
  • Maskierung: KEINER

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
EXPERIMENTAL: Teil 1: Behandlung mit Dabrafenib
Drei Probanden erhalten an Tag 1 eine Einzeldosis von 3 mg/kg Dabrafenib, und ab Tag 2 beginnt die Wiederholungsdosis, die gleichmäßig auf zwei Tagesdosen verteilt wird. Sobald alle 3 Probanden in den ersten 28 Tagen (einschließlich Tag 15 PK) vollständig untersucht wurden und keine DLTs beobachtet werden, wird ein nächster Proband mit den nächsthöheren Dosierungen aufgenommen (d. h. Dosiseskalation auf 3,75 mg/kg [+1 ] und kann weiter bis zu 4,5 mg/kg [+2] usw. betragen). Wenn alle 3 Probanden in den ersten 28 Tagen nicht vollständig bewertet wurden oder 1 DLT aufgetreten ist, wird der vierte Proband mit derselben Dosisstufe aufgenommen. Wenn 2 oder mehr DLTs beobachtet werden, wird der nächste Proband mit der nächstniedrigeren Dosisstufe aufgenommen (d. h. deeskaliert auf 2,25 mg/kg [-1] und kann weiter auf 1,5 mg/kg [-2] sein). In ähnlicher Weise wird der Vorgang für das fünfte und sechste Subjekt in einer Kohorte wiederholt. Alle Probanden werden bis zum Ende des Studiums behandelt.
Arzneimittel: Dabrafenib
Dabrafenib ist als 50-mg- oder 75-mg-Kapseln und als Suspension zum Einnehmen (10 mg/ml für Patienten, die keine Kapseln schlucken können) erhältlich. Dabrafenib (beide Formulierungen) wird oral als Einzeldosis an Tag 1 und ab Tag 2 zweimal täglich verabreicht, basierend auf dem Gewicht in der geeigneten Studiendosis.
Andere Namen:
  • DRB436
EXPERIMENTAL: Teil 2: Kohorte 1 Niedriggradige Gliome mit BRAF-V600-Mutationen
Probanden mit niedriggradigen Gliomen mit BRAF-V600-Mutationen erhalten die ausgewählte Enddosis (basierend auf MTD und dem Alter der Probanden) aus Teil 1 am Tag 1. Die Wiederholungsdosierung beginnt ab Tag 2 zweimal täglich bis zum Ende der Studie.
Arzneimittel: Dabrafenib
Dabrafenib ist als 50-mg- oder 75-mg-Kapseln und als Suspension zum Einnehmen (10 mg/ml für Patienten, die keine Kapseln schlucken können) erhältlich. Dabrafenib (beide Formulierungen) wird oral als Einzeldosis an Tag 1 und ab Tag 2 zweimal täglich verabreicht, basierend auf dem Gewicht in der geeigneten Studiendosis.
Andere Namen:
  • DRB436
EXPERIMENTAL: Teil 2: Kohorte 2 Hochgradige Gliome mit BRAF-V600-Mutationen
Probanden mit hochgradigen Gliomen mit BRAF-V600-Mutationen erhalten die einzelne ausgewählte Enddosis (basierend auf MTD und dem Alter der Probanden) aus Teil 1 am Tag 1. Die Wiederholungsdosierung beginnt ab Tag 2 zweimal täglich bis zum Ende der Studie.
Arzneimittel: Dabrafenib
Dabrafenib ist als 50-mg- oder 75-mg-Kapseln und als Suspension zum Einnehmen (10 mg/ml für Patienten, die keine Kapseln schlucken können) erhältlich. Dabrafenib (beide Formulierungen) wird oral als Einzeldosis an Tag 1 und ab Tag 2 zweimal täglich verabreicht, basierend auf dem Gewicht in der geeigneten Studiendosis.
Andere Namen:
  • DRB436
EXPERIMENTAL: Teil 2: Kohorte 3 LCH mit BRAF-V600-Mutationen
Probanden mit LCH mit BRAF-V600-Mutationen erhalten die einzelne ausgewählte Enddosis (basierend auf MTD und dem Alter der Probanden) aus Teil 1 am Tag 1. Die Wiederholungsdosierung beginnt ab Tag 2 zweimal täglich bis zum Ende der Studie.
Arzneimittel: Dabrafenib
Dabrafenib ist als 50-mg- oder 75-mg-Kapseln und als Suspension zum Einnehmen (10 mg/ml für Patienten, die keine Kapseln schlucken können) erhältlich. Dabrafenib (beide Formulierungen) wird oral als Einzeldosis an Tag 1 und ab Tag 2 zweimal täglich verabreicht, basierend auf dem Gewicht in der geeigneten Studiendosis.
Andere Namen:
  • DRB436
EXPERIMENTAL: Teil 2: Kohorte 4 Melanom und PTC mit BRAF-V600-Mutationen
Probanden mit anderen Tumoren mit BRAF-V600-Mutationen erhalten die einzelne ausgewählte Enddosis (basierend auf MTD und dem Alter der Probanden) aus Teil 1 am Tag 1. Die Wiederholungsdosierung beginnt ab Tag 2 zweimal täglich bis zum Ende der Studie.
Arzneimittel: Dabrafenib
Dabrafenib ist als 50-mg- oder 75-mg-Kapseln und als Suspension zum Einnehmen (10 mg/ml für Patienten, die keine Kapseln schlucken können) erhältlich. Dabrafenib (beide Formulierungen) wird oral als Einzeldosis an Tag 1 und ab Tag 2 zweimal täglich verabreicht, basierend auf dem Gewicht in der geeigneten Studiendosis.
Andere Namen:
  • DRB436

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Inzidenz behandlungsbedingter unerwünschter Ereignisse (AEs) in Teil 1 (Dosiseskalation)
Zeitfenster: Vom Beginn der Studienbehandlung bis zum 28-tägigen Sicherheits-Follow-up, bewertet bis zu etwa 90 Monaten
Die Verteilung der unerwünschten Ereignisse erfolgte über die Analyse der Häufigkeit von behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen, schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen und Todesfällen aufgrund von UE sowie durch die Überwachung relevanter klinischer und Laborsicherheitsparameter. Nur deskriptive Analyse durchgeführt.
Vom Beginn der Studienbehandlung bis zum 28-tägigen Sicherheits-Follow-up, bewertet bis zu etwa 90 Monaten
Maximale Konzentration (Cmax) von Dabrafenib
Zeitfenster: Woche 1 Tag 1, Woche 3 Tag 15
Venöse Vollblutproben wurden zur aktivitätsbasierten pharmakokinetischen Charakterisierung entnommen. Die Cmax von Dabrafenib wurde aufgelistet und anhand deskriptiver Statistiken zusammengefasst.
Woche 1 Tag 1, Woche 3 Tag 15
Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve über das Dosierungsintervall (AUC(0-τ)) und AUC von Null bis unendlich (AUC(0-inf)) von Dabrafenib
Zeitfenster: Woche 1 Tag 1
Venöse Vollblutproben wurden zur aktivitätsbasierten pharmakokinetischen Charakterisierung entnommen. AUC(0-τ) und AUC(0-inf) von Dabrafenib sollten aufgelistet und anhand deskriptiver Statistiken zusammengefasst werden.
Woche 1 Tag 1

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Prädosis-(Tal-)Konzentration (C Tau) von Dabrafenib und seinen Metaboliten
Zeitfenster: Woche 3 Tag 15
Venöse Vollblutproben wurden zur aktivitätsbasierten pharmakokinetischen Charakterisierung entnommen. Die Prädosis-(Tal-)Konzentration (C tau) war aufzulisten und anhand deskriptiver Statistiken für Dabrafenib und seine Metaboliten (Hydroxy-Dabrafenib [GSK2285403], Carboxy-Dabrafenib [GSK2298683] und Desmethyl-Dabrafenib [GSK2167542]) zusammenzufassen.
Woche 3 Tag 15
Die AUC(0-t) von Dabrafenib-Metaboliten
Zeitfenster: Woche 1 Tag 1, Woche 3 Tag 15
Venöse Vollblutproben wurden zur aktivitätsbasierten pharmakokinetischen Charakterisierung entnommen. Fläche unter der Zeit-Konzentrations-Kurve vom Zeitpunkt Null (vor der Dosis) bis zum letzten Zeitpunkt der quantifizierbaren Konzentration (AUC[0-t]) Dabrafenib-Metaboliten (Hydroxy-Dabrafenib [GSK2285403], Carboxy-Dabrafenib [GSK2298683] und Desmethyl-Dabrafenib [GSK2167542]) aufzulisten und mittels deskriptiver Statistik zusammenzufassen.
Woche 1 Tag 1, Woche 3 Tag 15
Die AUC(0-tau) von Dabrafenib und seinen Metaboliten
Zeitfenster: Woche 1 Tag 1, Woche 3 Tag 15
Venöse Vollblutproben wurden zur aktivitätsbasierten pharmakokinetischen Charakterisierung entnommen. Fläche unter der Zeit-Konzentrations-Kurve vom Zeitpunkt Null (vor der Dosis) bis zum letzten Zeitpunkt der quantifizierbaren Konzentration (AUC(0-tau)) von Dabrafenib und seinen Metaboliten (Hydroxy-Dabrafenib [GSK2285403], Carboxy-Dabrafenib [GSK2298683] und Desmethyl -Dabrafenib [GSK2167542]) aufzulisten und mittels deskriptiver Statistik zusammenzufassen.
Woche 1 Tag 1, Woche 3 Tag 15
Scheinbare Gesamtclearance des Arzneimittels aus dem Plasma nach oraler Verabreichung (CL/F) von Dabrafenib
Zeitfenster: Woche 1 Tag 1, Woche 3 Tag 15
Venöse Vollblutproben wurden zur aktivitätsbasierten pharmakokinetischen Charakterisierung entnommen. CL/F von Dabrafenib sollte aufgelistet und anhand deskriptiver Statistiken zusammengefasst werden.
Woche 1 Tag 1, Woche 3 Tag 15
Maximale Konzentration (Cmax) von Dabrafenib-Metaboliten
Zeitfenster: Woche 1 Tag 1, Woche 3 Tag 15
Venöse Vollblutproben wurden zur aktivitätsbasierten pharmakokinetischen Charakterisierung entnommen. Cmax von Dabrafenib-Metaboliten (Hydroxy-Dabrafenib [GSK2285403], Carboxy-Dabrafenib [GSK2298683] und Desmethyl-Dabrafenib [GSK2167542]) wurden aufgelistet und anhand deskriptiver Statistiken zusammengefasst.
Woche 1 Tag 1, Woche 3 Tag 15
Zeit bis zum Erreichen der maximalen (Spitzen-)Plasmakonzentration nach Verabreichung des Arzneimittels (Tmax) von Dabrafenib und seinen Metaboliten
Zeitfenster: Woche 1 Tag 1, Woche 3 Tag 15
Venöse Vollblutproben wurden zur aktivitätsbasierten pharmakokinetischen Charakterisierung entnommen. Tmax wurde unter Verwendung deskriptiver Statistiken für Dabrafenib und seine Metaboliten (Hydroxy-Dabrafenib [GSK2285403], Carboxy-Dabrafenib [GSK2298683] und Desmethyl-Dabrafenib [GSK2167542]) aufgelistet und zusammengefasst.
Woche 1 Tag 1, Woche 3 Tag 15
Eliminationshalbwertszeit (T½) von Dabrafenib und seinen Metaboliten
Zeitfenster: Woche 3 Tag 15
Venöse Vollblutproben wurden zur aktivitätsbasierten pharmakokinetischen Charakterisierung entnommen. T1/2 von Dabrafenib und seinen Metaboliten (Hydroxy-Dabrafenib [GSK2285403], Carboxy-Dabrafenib [GSK2298683] und Desmethyl-Dabrafenib [GSK2167542]) wurde aufgelistet und anhand deskriptiver Statistiken zusammengefasst.
Woche 3 Tag 15
Inzidenz behandlungsbedingter unerwünschter Ereignisse (AEs) in Teil 2 (Tumorspezifische Erweiterung)
Zeitfenster: Vom Beginn der Studienbehandlung bis zum 28-tägigen Sicherheits-Follow-up, bewertet bis zu etwa 90 Monaten
Die Verteilung der unerwünschten Ereignisse erfolgte über die Analyse der Häufigkeit von behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen, schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen und Todesfällen aufgrund von unerwünschten Ereignissen durch die Überwachung relevanter klinischer und Laborsicherheitsparameter.
Vom Beginn der Studienbehandlung bis zum 28-tägigen Sicherheits-Follow-up, bewertet bis zu etwa 90 Monaten
Bestes Gesamtansprechen basierend auf den Kriterien der Prüfarztbeurteilung pro Ansprechen in der Neuroonkologie (RANO) für Patienten mit niedriggradigem Gliom (LLG).
Zeitfenster: Bis zu 6 Monaten
Die Gesamtansprechrate (ORR) wurde definiert als der Anteil der Teilnehmer mit dem besten Gesamtansprechen (BOR) von vollständigem Ansprechen (CR) oder partiellem Ansprechen (PR). LLG) und hochgradige Gliome (HGG).
Bis zu 6 Monaten
Bestes Gesamtansprechen basierend auf den Kriterien der Prüfarztbeurteilung pro Ansprechen in der Neuroonkologie (RANO) für Patienten mit hochgradigem Gliom (HGG).
Zeitfenster: Bis zu 6 Monaten
Die Gesamtansprechrate (ORR) wurde definiert als der Anteil der Teilnehmer mit dem besten Gesamtansprechen (BOR) von vollständigem Ansprechen (CR) oder partiellem Ansprechen (PR). LLG) und hochgradige Gliome (HGG).
Bis zu 6 Monaten
Einfluss des Gewichts auf die scheinbare Gesamtclearance (CL/F) von Dabrafenib, geschätzt mit einem PopPK-Modell
Zeitfenster: Tag 1 – Prädosis, 0,5, 2 und 4 Stunden nach der Dosis; Tag 15 – Prädosis, 0, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6 und 8 Stunden nach der Dosis.
Das Populations-Pharmakokinetik-Modell (PopPK) von Dabrafenib kann anhand eines Zwei-Kompartiment-Modells mit einer verzögerten Resorption 1. Ordnung (Alag1, Ka) und einer induzierbaren Elimination (CL/F) beschrieben werden, die aus einer Basis-Clearance (konstant über die Zeit, CL0 /F) und einer dosis- und zeitabhängigen induzierbaren Clearance (CLind/F). Die PopPK-Analyse untersuchte den Einfluss der Demografie (d. h. Gewicht) auf die Pharmakokinetik von Dabrafenib. Die mit dem PopPK-Modell geschätzte Auswirkung des Gewichts auf die scheinbare Gesamtclearance (CL/F) von Dabrafenib ist in dieser Aufzeichnung zusammengefasst.
Tag 1 – Prädosis, 0,5, 2 und 4 Stunden nach der Dosis; Tag 15 – Prädosis, 0, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6 und 8 Stunden nach der Dosis.
Einfluss des Gewichts auf das Verteilungsvolumen (V/F) von Dabrafenib, geschätzt mit einem PopPK-Modell
Zeitfenster: Tag 1 – Prädosis, 0,5, 2 und 4 Stunden nach der Dosis; Tag 15 – Prädosis, 0, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6 und 8 Stunden nach der Dosis.
Das Populations-Pharmakokinetik-Modell (PopPK) von Dabrafenib kann anhand eines Zwei-Kompartiment-Modells mit einer verzögerten Resorption 1. Ordnung (Alag1, Ka) und einer induzierbaren Elimination (CL/F) beschrieben werden, die aus einer Basis-Clearance (konstant über die Zeit, CL0 /F) und einer dosis- und zeitabhängigen induzierbaren Clearance (CLind/F). Die PopPK-Analyse untersuchte den Einfluss der Demografie (d. h. Gewicht) auf die Pharmakokinetik von Dabrafenib. Die mit dem PopPK-Modell geschätzte Auswirkung des Gewichts auf das Verteilungsvolumen (V/F) von Dabrafenib ist in diesem Datensatz zusammengefasst.
Tag 1 – Prädosis, 0,5, 2 und 4 Stunden nach der Dosis; Tag 15 – Prädosis, 0, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6 und 8 Stunden nach der Dosis.
Einfluss des Gewichts auf die Absorptionsrate (ka) von Dabrafenib, geschätzt mit einem PopPK-Modell
Zeitfenster: Tag 1 – Prädosis, 0,5, 2 und 4 Stunden nach der Dosis; Tag 15 – Prädosis, 0, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6 und 8 Stunden nach der Dosis.
Das Populations-Pharmakokinetik-Modell (PopPK) von Dabrafenib kann anhand eines Zwei-Kompartiment-Modells mit einer verzögerten Resorption 1. Ordnung (Alag1, Ka) und einer induzierbaren Elimination (CL/F) beschrieben werden, die aus einer Basis-Clearance (konstant über die Zeit, CL0 /F) und einer dosis- und zeitabhängigen induzierbaren Clearance (CLind/F). Die PopPK-Analyse untersuchte den Einfluss der Demografie (d. h. Gewicht) auf die Pharmakokinetik von Dabrafenib. Die mit einem PopPK-Modell geschätzte Wirkung des Gewichts auf die Resorptionsrate (ka) von Dabrafenib ist in dieser Aufzeichnung zusammengefasst.
Tag 1 – Prädosis, 0,5, 2 und 4 Stunden nach der Dosis; Tag 15 – Prädosis, 0, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6 und 8 Stunden nach der Dosis.
Einfluss des Gewichts auf Koeffizienten für signifikante Kovariaten von Dabrafenib, geschätzt mit einem PopPK-Modell
Zeitfenster: Tag 1 – Prädosis, 0,5, 2 und 4 Stunden nach der Dosis; Tag 15 – Prädosis, 0, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6 und 8 Stunden nach der Dosis.
Das Populations-Pharmakokinetik-Modell (PopPK) von Dabrafenib kann anhand eines Zwei-Kompartiment-Modells mit einer verzögerten Resorption 1. Ordnung (Alag1, Ka) und einer induzierbaren Elimination (CL/F) beschrieben werden, die aus einer Basis-Clearance (konstant über die Zeit, CL0 /F) und einer dosis- und zeitabhängigen induzierbaren Clearance (CLind/F). Die PopPK-Analyse untersuchte den Einfluss der Demografie (d. h. Gewicht) auf die Pharmakokinetik von Dabrafenib. Die mit einem PopPK-Modell geschätzte Auswirkung des Gewichts auf die Koeffizienten signifikanter Dabrafenib-Kovariaten ist in diesem Datensatz zusammengefasst.
Tag 1 – Prädosis, 0,5, 2 und 4 Stunden nach der Dosis; Tag 15 – Prädosis, 0, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6 und 8 Stunden nach der Dosis.

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Novartis Pharmaceuticals

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (TATSÄCHLICH)

23. Mai 2013

Primärer Abschluss (TATSÄCHLICH)

4. Dezember 2020

Studienabschluss (TATSÄCHLICH)

4. Dezember 2020

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

30. August 2012

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

30. August 2012

Zuerst gepostet (SCHÄTZEN)

3. September 2012

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (TATSÄCHLICH)

24. November 2021

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

27. Oktober 2021

Zuletzt verifiziert

1. Oktober 2021

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • 116013
  • 2012-001499-12 (EUDRACT_NUMBER)
  • CDRB436A2102 (ANDERE: Novartis)

Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)

Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?

JA

Beschreibung des IPD-Plans

Novartis engagiert sich für den Austausch mit qualifizierten externen Forschern, den Zugang zu Daten auf Patientenebene und unterstützende klinische Dokumente aus geeigneten Studien. Diese Anträge werden von einem unabhängigen Gutachtergremium auf der Grundlage wissenschaftlicher Verdienste geprüft und genehmigt. Alle bereitgestellten Daten werden anonymisiert, um die Privatsphäre der Patienten zu respektieren, die gemäß den geltenden Gesetzen und Vorschriften an der Studie teilgenommen haben.

Diese Studiendatenverfügbarkeit entspricht den Kriterien und dem Verfahren, die auf www.clinicalstudydatarequest.com beschrieben sind

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Ja

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

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