Une étude visant à déterminer l'innocuité, la tolérabilité et la pharmacocinétique du dabrafenib oral chez les enfants et les adolescents

Critère d'intégration:

• Consentement éclairé écrit - un consentement éclairé signé et/ou un assentiment (selon l'âge) seront obtenus conformément aux directives de l'établissement.
• Homme ou femme >=12 mois et <18 ans au moment de la signature du formulaire de consentement éclairé.
• Maladie récurrente, maladie réfractaire ou maladie évolutive après avoir reçu au moins un traitement standard pour leur maladie. Remarque : Les sujets atteints de mélanome métastatique (et chirurgicalement non résécable) peuvent être inscrits pour un traitement de première intention ; Les sujets atteints de mélanome avec atteinte du SNC peuvent être inscrits.
• Au moins une lésion évaluable.
• Tumeur positive à la mutation BRAF V600 confirmée dans un laboratoire agréé CLIA (Clinical Laboratory Improvement Amendments) ou équivalent (le test BRAF local peut être soumis à une vérification ultérieure par un test centralisé ; le test centralisé peut confirmer les mutations V600E et V600K uniquement).
• Score de performance >= 50 % selon l'échelle d'état de performance de Karnofsky/Lansky (les sujets ayant un indice de performance <= 50 % peuvent être inscrits si le confinement du sujet au lit et son incapacité à mener des activités sont dus uniquement à la douleur liée au cancer , tel qu'évalué par l'investigateur).
• Les femmes en âge de procréer (avec un test de grossesse sérique négatif dans les 7 jours précédant la première dose du médicament à l'étude) doivent être disposées à pratiquer des méthodes de contraception acceptables.
• Les hommes sexuellement actifs, qui n'acceptent pas l'abstinence, doivent être disposés à utiliser un préservatif pendant les rapports sexuels tout en prenant le médicament à l'étude, et pendant 16 semaines après l'arrêt du traitement et ne doivent pas avoir d'enfant pendant cette période.
• Doit avoir une fonction organique adéquate telle que définie par les valeurs suivantes : Fonction adéquate de la moelle osseuse définie comme un nombre absolu de neutrophiles (ANC) > 1 000/microlitre (µL), hémoglobine >=8,0 grammes (g)/décilitre (dL) (peut recevoir transfusions de globules rouges), plaquettes > = 75 000/µL (transfusion indépendante, définie comme ne recevant pas de transfusions de plaquettes dans les 7 jours précédant l'inscription).
• Fonction rénale et métabolique adéquate définie comme : débit de filtration glomérulaire calculé (DFGe) (formule de Schwartz) ou GFR radio-isotopique > 90 millilitres/minutes (mL/min)/1,73 mètre carré (m^2) ; ou une créatinine sérique dans la limite supérieure de la plage de référence institutionnelle de la normale (pour l'âge/le sexe, si disponible).
• Fonction hépatique adéquate définie comme : bilirubine (somme conjuguée + non conjuguée) <= 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) pour l'âge, aspartate aminotransaminase (AST) et alanine transaminase (ALT) <=2,5 x LSN ; L'AST/ALT peut être <5 x LSN au départ si la maladie sous traitement implique le foie (nécessite une confirmation radiographique de l'atteinte hépatique).
• Fonction cardiaque adéquate définie comme suit : fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) >= 50 % par ECHO ou supérieure à la limite inférieure de la normale (LLN) de l'établissement par échocardiogramme (ECHO) (sans recevoir de médicaments pour la fonction cardiaque), QT corrigé à l'aide Intervalle de Bazett (QTcB) <450 millisecondes (msecs).

Critère d'exclusion:

• Partie 2 UNIQUEMENT : Traitement antérieur par le dabrafénib, un autre inhibiteur de la RAF ou un inhibiteur de la protéine kinase activée par les mitogènes (MEK) (exception : un traitement antérieur par le sorafénib est autorisé).
• Malignité AUTRE que la malignité mutante BRAF à l'étude.
• A subi une chimiothérapie ou une radiothérapie dans les 3 semaines (ou 6 semaines pour les nitrosourées ou la mitomycine C) avant l'administration de la première dose du traitement à l'étude.
• Le sujet a reçu un produit expérimental dans la période suivante avant le premier jour d'administration de l'étude en cours : 28 jours ou 5 demi-vies ou deux fois la durée de l'effet biologique du produit expérimental (selon ce qui est justifié par les données) .
• Antécédents d'une autre tumeur maligne. Exception : (a) Sujets qui ont été traités avec succès et qui sont sans maladie depuis 3 ans, (b) antécédents de cancer de la peau autre que le mélanome complètement réséqué, (c) carcinome in situ traité avec succès, (d) LLC en rémission stable Est éligible.
• Utilisation actuelle d'un médicament interdit ou d'une préparation à base de plantes ou nécessitant l'un de ces médicaments pendant l'étude.
• Toxicité non résolue supérieure aux critères de terminologie communs du National Cancer Institute pour les événements indésirables (NCI CTCAE) v4.0 Grade 2 ou supérieur d'un traitement anticancéreux antérieur, y compris une intervention chirurgicale majeure, à l'exception de celles qui, de l'avis de l'investigateur, ne sont pas cliniquement pertinentes compte tenu de la profil d'innocuité/toxicité du dabrafenib (par exemple, alopécie et/ou neuropathie périphérique liée à une chimiothérapie à base de platine ou d'alcaloïdes de la pervenche).
• A une leucémie.
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au dabrafenib et à ses excipients.
• Greffe de cellules souches autologues ou allogéniques dans les 3 mois précédant l'inscription [REMARQUE : les sujets présentant des signes de graphique actif par rapport à la maladie de l'hôte sont exclus].
• Antécédents d'infarctus du myocarde, d'angor sévère ou instable, de maladie vasculaire périphérique ou d'allongement familial de l'intervalle QTc.
• Sujets présentant une morphologie valvulaire cardiaque anormale (> = grade 2) documentée par échocardiogramme (REMARQUE : les sujets présentant des anomalies de grade 1 [c'est-à-dire une régurgitation/sténose légère] peuvent être inclus dans l'étude).
• Sujets présentant un épaississement valvulaire modéré.
• Arythmies cardiaques connues et non contrôlées (à l'exception de l'arythmie sinusale) au cours des 24 dernières semaines
• Conditions médicales non contrôlées (par exemple, diabète sucré, hypertension, maladie du foie ou infection non contrôlée), conditions psychologiques, familiales, sociologiques ou géographiques qui ne permettent pas le respect du protocole ; ou la réticence ou l'incapacité de suivre les procédures requises dans le protocole.
• Présence d'une maladie gastro-intestinale active ou d'une autre affection (par exemple, résection de l'intestin grêle ou du gros intestin) qui interférera de manière significative avec l'absorption des médicaments.
• Virus de l'hépatite B ou infection par le virus de l'hépatite C (les sujets présentant des preuves de laboratoire de l'élimination du virus de l'hépatite B peuvent être inscrits).
• Femmes enceintes, déterminées par un test positif à la gonadotrophine chorionique humaine (hCG) lors du dépistage ou avant le dosage.
• Femelles allaitantes qui allaitent activement.