通过老年人基因评估 (URGE) 了解非索罗定的反应 (URGE)

急迫性尿失禁 (UUI) 以不可预测和令人尴尬的大量尿液渗漏为特征，由于其高患病率、生活质量受损、相关的护理人员负担和巨大的经济成本，是老年妇女的主要公共卫生负担。 UUI 在老年人中更为普遍，并且对女性的影响尤为严重，65 岁以上社区女性的患病率为 19%，长期护理女性居民的患病率为 60-78%。

抗胆碱能药物是 UUI 最常见的一线疗法。 尽管大量试验表明抗胆碱能药对 UUI 有效，但对这些药物的反应各不相同，因为它们的有效性通常受到不良反应或不良事件 (AE) 的限制，例如认知障碍或便秘，这在老年人中尤其成问题. 此外，一项全面的系统评价得出结论认为，没有一种药物绝对优越，临床医生没有任何证据来指导有关药物选择的决策。 因此，UUI 药物治疗是经验性的而不是个性化的，尽管很明显反应和毒性都存在个体差异。 UUI 的治疗在老年人群中尤其具有挑战性，因为随着年龄的增长，他们发生 AE、多种药物治疗和药代动力学变化的风险更高。 能够预测哪些患有 UUI 的老年妇女会因抗胆碱能药物的疗效低下或发生严重的不良事件，这将是治疗实践中对这种高度普遍和令人烦恼的疾病的范式转变。

药物遗传学可以深入了解如何预测抗胆碱能 UUI 治疗的反应。 研究已经表明，药物代谢的遗传差异会影响患者的药物反应。 例如，“快速代谢者”可能会如此快速地代谢药物以致于永远达不到治疗水平，从而限制了有效性。 相反，“慢代谢者”可能会产生高药物浓度，从而导致明显更多的 AE。 虽然药物遗传学研究适用于多种药物，包括抗凝血剂、选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂、14 β-受体阻滞剂、免疫抑制剂和阿片类药物，但这种类型的转化研究并不适用于 UUI 的抗胆碱能药物。 因此，这个提议的项目代表了一个新颖的概念和独特的机会来显着改变 UUI 药物治疗。

非索罗定是一种理想的抗胆碱能药物，可以在该领域开展药物遗传学研究。 Fesoterodine 的活性代谢物 5-羟甲基托特罗定 (5-HMT) 由一种充分表征的细胞色素 P450 (CYP) 酶 CYP2D6 代谢。 CYP2D6 基因有多种遗传变异，导致不同的代谢状态，从弱代谢者 (PM)、中间代谢者 (IM)、广泛代谢者 (EM) 到超快代谢者 (UM)。 这些不同的 CYP2D6 配置文件可能在临床上很重要，因为它们可能导致疗效和 AE 的可变性。 事实上，制药公司的非索罗定数据表明，PM 的血浆浓度是 EM 的两倍；然而，没有关于 CYP2D6 代谢状态如何与临床结果（如疗效或 AE）相关的已发表数据。 使用 CYP2D6 代谢状态来预测哪些个体将经历低效或发生非索罗定 AE 的能力，以及在这些女性中使用替代疗法的能力，将挑战现有的治疗范例，并将通过药物遗传学方法显着推进临床实践。

具体目标 1：探讨 CYP2D6 代谢状态是否可以预测 fesoterodine fumarate 治疗老年 UUI 女性 4 周期间的疗效。 所有受试者将开始服用非索罗定 4 毫克，持续 2 周，然后是 8 毫克，持续 2 周。 主要结果将是患者报告的治疗反应，该反应基于 III 期临床试验中使用的 4 分制。 8,9 我们假设根据 CYP2D6 代谢状态快速代谢非索罗定的女性更可能疗效不佳。

具体目标 2：探讨 CYP2D6 代谢状态是否可以预测患有 UUI 的老年女性在富马酸非索罗定治疗 4 周期间的中度至重度不良事件。 在与目标 1 相同的研究设计中，我们将确定具有中度至重度非索罗定相关 AE 的受试者。 我们假设 CYP2D6 弱代谢者的女性更有可能患有中度至重度 AE。

具体目标 3：利用来自该试点概念验证研究的初步数据来规划未来的大规模试验，以根据 CYP2D6 代谢状态预测抗胆碱能 UUI 治疗的结果。 关于有效率、中度至重度 AE 的风险以及 CYP2D6 代谢状态对疗效和 AE 的影响的数据，以及关于招募、退出和问卷负担的信息，将为研究设计、结果测量和样本提供重要信息未来的规模，确定性试验。

该提案代表了 UUI 的一种创新药物治疗方法，UUI 是一种非常普遍的疾病，发病率很高。 药物遗传学具有巨大的潜力，可以确定抗胆碱能 UUI 治疗的理想候选者，并区分可能受益于替代治疗方案的个体。 这项开创性的药物遗传学研究有可能为未来的长期研究奠定必要的基础，为数百万老年妇女优化和个性化 UUI 治疗。

设计与程序：

患者人群：所有 50 岁或以上需要治疗麻烦的 UUI 的女性都将被招募。 将包括在 3 天排尿日记中有 ≥ 3 次 UUI 发作的女性。 尽管之前非索罗定治疗失败的女性将被排除在外，但其他 UUI 抗胆碱能药物治疗失败的女性在 2 周清除期后仍然符合条件。

将包括有听觉或视觉感觉障碍的受试者。 如果存在视力障碍，研究协调员将协助完成必要的文件。 然而，那些无法根据 Mini-Cog 验证问卷完成与研究相关的项目和访问的人，例如有认知障碍的女性，将被排除在外。