Comprensione della risposta alla fesoterodina attraverso la valutazione genetica negli anziani (URGE) (URGE)

L'incontinenza urinaria da urgenza (UUI), caratterizzata da perdite di urina di grandi dimensioni imprevedibili e imbarazzanti, è un grave onere per la salute pubblica per le donne anziane, data la sua elevata prevalenza, la compromissione della qualità della vita, l'onere associato all'assistenza e i notevoli costi economici. L'UUI è significativamente più diffusa negli anziani e colpisce in modo sproporzionato le donne, con una prevalenza del 19% nelle donne residenti in comunità di età superiore ai 65 anni e del 60-78% nelle donne residenti nell'assistenza a lungo termine.

I farmaci anticolinergici sono la terapia di prima linea più comune per l'UUI. Sebbene numerosi studi abbiano dimostrato che gli anticolinergici sono efficaci per l'UUI, la risposta a questi farmaci è variabile, poiché la loro efficacia è spesso limitata da una scarsa risposta o da eventi avversi (AE), come il deterioramento cognitivo o la stitichezza, che sono particolarmente problematici negli anziani . Inoltre, una revisione sistematica completa ha concluso che nessun farmaco è definitivamente superiore, lasciando i medici senza alcuna prova per guidare il processo decisionale in merito alla scelta del farmaco. Di conseguenza, la farmacoterapia UUI è empirica e non personalizzata, anche se è chiaro che esistono variazioni individuali sia nella risposta che nella tossicità. Il trattamento dell'UUI è particolarmente impegnativo nella popolazione geriatrica, dato il loro rischio più elevato di eventi avversi, politerapia e cambiamenti farmacocinetici che si verificano con l'età. La capacità di prevedere quali donne anziane con UUI sperimenteranno una bassa efficacia o svilupperanno eventi avversi significativi da farmaci anticolinergici sarebbe un cambio di paradigma nella pratica terapeutica verso questa condizione altamente diffusa e fastidiosa.

La farmacogenetica può fornire informazioni su come prevedere la risposta alla terapia anticolinergica UUI. La ricerca ha già dimostrato che le differenze genetiche nel metabolismo dei farmaci influiscono sulla risposta ai farmaci di un paziente. Ad esempio, i "metabolizzatori veloci" possono metabolizzare il farmaco così rapidamente da non raggiungere mai i livelli terapeutici, limitando l'efficacia. Al contrario, i "metabolizzatori lenti" possono sviluppare alte concentrazioni di farmaco, con conseguente numero significativamente maggiore di eventi avversi. Mentre la ricerca farmacogenetica esiste per numerose classi di farmaci, compresi gli anticoagulanti, gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina,14 i beta-bloccanti, gli immunosoppressori e gli oppioidi, questo tipo di ricerca traslazionale non esiste per gli anticolinergici per l'UUI. Pertanto, questo progetto proposto rappresenta un nuovo concetto e un'opportunità unica per cambiare radicalmente la farmacoterapia UUI.

La fesoterodina è un farmaco anticolinergico ideale per lanciare uno studio di farmacogenetica in questo campo. Il metabolita attivo della fesoterodina, 5-idrossimetil tolterodina (5-HMT), è metabolizzato da un ben caratterizzato enzima del citocromo P450 (CYP), CYP2D6. Il gene CYP2D6 ha diverse varianti genetiche, che si traducono in diversi stati di metabolizzatore che vanno da metabolizzatori lenti (PM), metabolizzatori intermedi (IM), metabolizzatori estesi (EM), a metabolizzatori ultrarapidi (UM). Questi diversi profili del CYP2D6 possono essere clinicamente importanti, in quanto possono contribuire alla variabilità dell'efficacia e degli eventi avversi. Infatti, i dati delle aziende farmaceutiche per la fesoterodina hanno dimostrato che i PM hanno una concentrazione plasmatica due volte superiore rispetto agli EM; tuttavia, non esistono dati pubblicati su come lo stato del metabolizzatore del CYP2D6 sia correlato agli esiti clinici come l'efficacia o gli eventi avversi. La capacità di utilizzare lo stato del metabolizzatore del CYP2D6 per prevedere quali individui sperimenteranno una bassa efficacia o svilupperanno eventi avversi alla fesoterodina e di utilizzare terapie alternative in queste donne, sfiderebbe i paradigmi terapeutici esistenti e farebbe avanzare significativamente la pratica clinica attraverso un approccio farmacogenetico.

Obiettivo specifico 1: esplorare se lo stato del metabolizzatore del CYP2D6 può predire l'efficacia durante 4 settimane di terapia con fesoterodina fumarato in donne anziane con UUI. Tutti i soggetti inizieranno con fesoterodina 4 mg per 2 settimane seguite da 8 mg per 2 settimane. L'esito primario sarà la risposta al trattamento riferita dal paziente sulla base di una scala a 4 punti utilizzata negli studi clinici di fase III.8,9 Ipotizziamo che le donne che metabolizzano rapidamente la fesoterodina in base allo stato di metabolizzatore del CYP2D6 abbiano maggiori probabilità di avere una bassa efficacia.

Obiettivo specifico 2: esplorare se lo stato del metabolizzatore del CYP2D6 può predire eventi avversi da moderati a gravi durante 4 settimane di terapia con fesoterodina fumarato in donne anziane con UUI. Nello stesso disegno di studio dell'obiettivo n. 1, identificheremo i soggetti con eventi avversi correlati alla fesoterodina da moderati a gravi. Ipotizziamo che le donne che sono metabolizzatori lenti del CYP2D6 abbiano maggiori probabilità di avere eventi avversi da moderati a gravi.

Obiettivo specifico 3: utilizzare i dati preliminari di questo studio pilota, proof-of-concept, per pianificare un futuro studio su larga scala per prevedere gli esiti della terapia anticolinergica UUI in base allo stato del metabolizzatore del CYP2D6. I dati riguardanti i tassi di efficacia, il rischio di eventi avversi moderati-gravi e l'impatto dello stato di metabolizzatore del CYP2D6 sull'efficacia e sugli eventi avversi, oltre alle informazioni relative al reclutamento, all'abbandono e al carico del questionario, informeranno in modo critico il disegno dello studio, le misure di esito e il campione dimensione delle prove future e definitive.

Questa proposta rappresenta un approccio innovativo alla farmacoterapia per l'UUI, una condizione altamente prevalente con significativa morbilità. La farmacogenetica ha un enorme potenziale per identificare i candidati ideali per la terapia anticolinergica UUI e per distinguere gli individui che potrebbero beneficiare di opzioni terapeutiche alternative. Questa pionieristica ricerca farmacogenetica ha il potenziale per gettare le basi necessarie per la futura ricerca a lungo termine che ottimizzerebbe e personalizzerebbe la terapia UUI per milioni di donne anziane.

Progettazione e procedure:

Popolazione di pazienti: tutte le donne di età pari o superiore a 50 anni che desiderano un trattamento per la fastidiosa UUI verranno contattate per l'arruolamento. Saranno incluse le donne con ≥ 3 episodi UUI su un diario minzionale di 3 giorni. Sebbene le donne che in precedenza hanno fallito la fesoterodina saranno escluse, quelle che hanno fallito altri anticolinergici UUI rimangono idonee dopo un periodo di interruzione di 2 settimane.

Saranno inclusi soggetti con disabilità sensoriale uditiva o visiva. Se esiste una disabilità visiva, il coordinatore della ricerca fornirà assistenza per completare i documenti necessari. Tuttavia, saranno esclusi coloro che non sono in grado di completare gli elementi e le visite relativi allo studio, come le donne con decadimento cognitivo, sulla base del questionario convalidato Mini-Cog.