Forståelse af responsen på Fesoterodin gennem genetisk evaluering hos ældre (URGE) (URGE)

Urgeinkontinens (UUI), karakteriseret ved uforudsigelig og pinlig urinlækage i store mængder, er en stor offentlig sundhedsbyrde for ældre kvinder på grund af dens høje udbredelse, svækkelse af livskvalitet, tilhørende plejebyrde og betydelige økonomiske omkostninger. UUI er signifikant mere udbredt hos ældre voksne og påvirker kvinder uforholdsmæssigt meget med en prævalens på 19 % hos kvinder, der bor i lokalsamfundet over 65 år, og 60-78 % hos kvindelige beboere i langtidspleje.

Antikolinerg medicin er den mest almindelige førstelinjebehandling til UUI. Selvom adskillige forsøg har vist, at antikolinergika er effektive til UUI, er responsen på disse lægemidler varierende, da deres effektivitet ofte er begrænset af dårlig respons eller bivirkninger (AE'er), såsom kognitiv svækkelse eller forstoppelse, som er særligt problematiske hos ældre voksne . Desuden konkluderede en omfattende systematisk gennemgang, at intet lægemiddel er definitivt overlegent, hvilket efterlader klinikere uden beviser til at vejlede beslutningstagningen vedrørende lægemiddelvalg. Som et resultat heraf er UUI-farmakoterapi empirisk og ikke personlig, selvom det er klart, at der findes individuelle variationer i både respons og toksicitet. Behandlingen af ​​UUI er især udfordrende i den geriatriske befolkning på grund af deres højere risiko for AE'er, polyfarmaci og farmakokinetiske ændringer, der opstår med alderen. Evnen til at forudsige, hvilke ældre kvinder med UUI, der vil opleve lav effekt eller udvikle signifikante bivirkninger fra antikolinerge medicin, ville være et paradigmeskift i den terapeutiske praksis til denne meget udbredte og generende tilstand.

Farmakogenetik kan give indsigt i, hvordan man forudsiger respons på antikolinerg UUI-behandling. Forskning har allerede vist, at genetiske forskelle i stofskifte påvirker en patients lægemiddelrespons. For eksempel kan "hurtige metabolisatorer" metabolisere lægemidlet så hurtigt, at terapeutiske niveauer aldrig nås, hvilket begrænser effektiviteten. I modsætning hertil kan "langsomme metabolisatorer" udvikle høje lægemiddelkoncentrationer, hvilket resulterer i signifikant flere AE'er. Mens der findes farmakogenetisk forskning for adskillige klasser af lægemidler, herunder antikoagulantia, selektive serotonin-genoptagelseshæmmere, 14 betablokkere, immunsuppressiva og opioider, eksisterer denne type translationel forskning ikke for antikolinergika til UUI. Dette foreslåede projekt repræsenterer således et nyt koncept og unik mulighed for dramatisk at ændre UUI-farmakoterapi.

Fesoterodin er en ideel antikolinerg medicin til at starte en farmakogenetisk undersøgelse på dette område. Fesoterodins aktive metabolit, 5-hydroxymethyltolterodin (5-HMT), metaboliseres af et velkarakteriseret cytokrom P450 (CYP) enzym, CYP2D6. CYP2D6-genet har flere genetiske varianter, som resulterer i forskellige metabolisatorstatusser lige fra dårlige metabolisatorer (PM), intermediate metabolizers (IM), extensive metabolizers (EM) til ultrarapid metabolizers (UM). Disse forskellige CYP2D6-profiler kan være klinisk vigtige, da de kan bidrage til variationen i effektivitet og bivirkninger. Faktisk viste farmaceutiske firmadata for fesoterodin, at PM'er har en dobbelt så høj plasmakoncentration end EM'er; der findes dog ingen offentliggjorte data om, hvordan CYP2D6-metabolisatorstatus korrelerer med kliniske resultater såsom effekt eller bivirkninger. Evnen til at bruge CYP2D6-metabolisatorstatus til at forudsige, hvilke individer der vil opleve lav effekt eller udvikle AE'er til fesoterodin, og at bruge alternative terapier hos disse kvinder, ville udfordre eksisterende terapeutiske paradigmer og ville betydeligt fremme klinisk praksis via en farmakogenetisk tilgang.

Specifikt mål 1: At undersøge, om CYP2D6-metabolisatorstatus kan forudsige effekt under 4 ugers behandling med fesoterodinfumarat hos ældre kvinder med UUI. Alle forsøgspersoner vil blive startet på fesoterodin 4 mg i 2 uger efterfulgt af 8 mg i 2 uger. Det primære resultat vil være patientrapporteret behandlingsrespons baseret på en 4-punkts skala anvendt i fase III kliniske forsøg.8,9 Vi antager, at kvinder, der hurtigt metaboliserer fesoterodin baseret på CYP2D6-metabolisatorstatus, er mere tilbøjelige til at have lav effekt.

Specifikt mål 2: At undersøge, om CYP2D6-metabolisatorstatus kan forudsige moderate til alvorlige bivirkninger i løbet af 4 ugers behandling med fesoterodinfumarat hos ældre kvinder med UUI. I samme undersøgelsesdesign som mål #1 vil vi identificere forsøgspersoner med moderate til svære fesoterodin-relaterede bivirkninger. Vi antager, at kvinder, der er CYP2D6-fattige metabolisatorer, er mere tilbøjelige til at have moderate til svære AE'er.

Specifikt mål 3: At bruge foreløbige data fra denne pilot, proof-of-concept-undersøgelse til at planlægge et fremtidigt storstilet forsøg for at forudsige resultater af antikolinerg UUI-behandling baseret på CYP2D6-metabolisatorstatus. Data vedrørende effektivitetsrater, risiko for moderat-svær AE'er og indvirkningen af ​​CYP2D6-metabolisatorstatus på effektivitet og AE'er, ud over oplysninger om rekruttering, frafald og spørgeskemabyrde, vil kritisk informere undersøgelsens design, resultatmål og stikprøve. størrelsen af ​​fremtidige, endelige forsøg.

Dette forslag repræsenterer en innovativ tilgang til farmakoterapi for UUI, en meget udbredt tilstand med betydelig morbiditet. Farmakogenetik har et enormt potentiale til at identificere ideelle kandidater til antikolinerg UUI-terapi og til at skelne mellem personer, der kan drage fordel af alternative behandlingsmuligheder. Denne banebrydende farmakogenetiske forskning har potentialet til at lægge det nødvendige grundlag for fremtidig langsigtet forskning, som vil optimere og personalisere UUI-terapi for millioner af ældre kvinder.

Design og procedurer:

Patientpopulation: Alle kvinder på 50 år eller ældre, som ønsker behandling for generende UUI, vil blive kontaktet for tilmelding. Kvinder med ≥ 3 UUI-episoder på en 3-dages tømningsdagbog vil blive inkluderet. Selvom kvinder, der tidligere har svigtet fesoterodin, vil blive udelukket, forbliver de, der har svigtet andre UUI antikolinergika, kvalificerede efter en 2-ugers udvaskningsperiode.

Forsøgspersoner med auditiv eller syns-sansenedsættelse vil blive inkluderet. Hvis der er synshandicap, vil forskningskoordinatoren hjælpe med at udfylde de nødvendige dokumenter. Men de, der ikke er i stand til at gennemføre de undersøgelsesrelaterede emner og besøg, såsom kvinder med kognitiv svækkelse, baseret på det Mini-Cog-validerede spørgeskema, vil blive udelukket.