A fezoterodinra adott válasz megértése az idősek genetikai értékelésével (URGE) (URGE)

A sürgős vizelet-inkontinencia (UUI), amelyet a kiszámíthatatlan és zavarba ejtő nagy mennyiségű vizeletszivárgás jellemez, jelentős közegészségügyi terhet jelent az idős nők számára, tekintettel magas előfordulására, rontja az életminőséget, az ezzel járó gondozói terheket és jelentős gazdasági költségeket. Az UUI szignifikánsan elterjedtebb az idősebb felnőtteknél, és aránytalanul érinti a nőket, a 65 év feletti közösségben élő nők körében 19%, a tartósan ápolt nők körében pedig 60-78%.

Az antikolinerg gyógyszerek az UUI leggyakoribb első vonalbeli terápiája. Bár számos vizsgálat kimutatta, hogy az antikolinerg szerek hatásosak az UUI-ra, ezekre a gyógyszerekre adott válasz változó, mivel hatékonyságukat gyakran korlátozza a rossz válasz vagy a mellékhatások (AE), például a kognitív károsodás vagy a székrekedés, amelyek különösen problémásak az idősebb felnőtteknél. . Ezenkívül egy átfogó szisztematikus áttekintés arra a következtetésre jutott, hogy egyetlen gyógyszer sem határozottan jobb, így a klinikusok minden olyan bizonyíték nélkül maradnak, amelyek a gyógyszerválasztással kapcsolatos döntéshozatalt irányítják. Ennek eredményeként az UUI farmakoterápia empirikus és nem személyre szabott, bár egyértelmű, hogy egyéni eltérések léteznek mind a válasz, mind a toxicitás tekintetében. Az UUI kezelése különösen nagy kihívást jelent a geriátriai populációban, tekintettel arra, hogy náluk nagyobb a nemkívánatos események, a polifarmácia és az életkorral fellépő farmakokinetikai változások kockázata. Az a képesség, hogy megjósolják, mely idős, UUI-ban szenvedő nőknél tapasztalnak alacsony hatékonyságot, vagy alakulnak ki jelentős nemkívánatos események az antikolinerg gyógyszerek hatására, paradigmaváltást jelentene a terápiás gyakorlatban e rendkívül elterjedt és zavaró állapot felé.

A farmakogenetika betekintést nyújthat abba, hogyan lehet megjósolni az antikolinerg UUI-kezelésre adott választ. A kutatások már kimutatták, hogy a gyógyszer-anyagcsere genetikai különbségei hatással vannak a páciens gyógyszerválaszára. Például a "gyors metabolizálók" olyan gyorsan metabolizálhatják a gyógyszert, hogy soha nem érik el a terápiás szintet, ami korlátozza a hatékonyságot. Ezzel szemben a "lassú metabolizálók" magas gyógyszerkoncentrációt fejleszthetnek ki, ami jelentősen több mellékhatást eredményezhet. Míg a farmakogenetikai kutatások számos gyógyszercsoportra vonatkozóan léteznek, beleértve az antikoagulánsokat, a szelektív szerotonin-visszavétel gátlókat,14 a béta-blokkolókat, az immunszuppresszánsokat és az opioidokat, ez a fajta transzlációs kutatás nem létezik az UUI antikolinerg szerekre vonatkozóan. Így ez a javasolt projekt új koncepciót és egyedülálló lehetőséget jelent az UUI farmakoterápia drámai megváltoztatására.

A fezoterodin ideális antikolinerg gyógyszer az ezen a területen végzett farmakogenetikai vizsgálat elindításához. A fezoterodin aktív metabolitját, az 5-hidroxi-metil-tolterodint (5-HMT) egy jól jellemzett citokróm P450 (CYP) enzim, a CYP2D6 metabolizálja. A CYP2D6 génnek számos genetikai változata van, amelyek különböző metabolizáló státuszokat eredményeznek, a gyenge metabolizálóktól (PM), a közepes metabolizálóktól (IM), az extenzív metabolizálókig (EM) az ultragyors metabolizálókig (UM). Ezek a különböző CYP2D6 profilok klinikailag fontosak lehetnek, mivel hozzájárulhatnak a hatékonyság és a mellékhatások változékonyságához. Valójában a gyógyszeripari vállalatok fezoterodinra vonatkozó adatai azt mutatták, hogy a PM-ek plazmakoncentrációja kétszer magasabb, mint az EM-ek; azonban nem állnak rendelkezésre publikált adatok arra vonatkozóan, hogy a CYP2D6 metabolizáló státusza hogyan korrelál a klinikai kimenetelekkel, például a hatékonysággal vagy a mellékhatásokkal. Az a képesség, hogy a CYP2D6 metabolizáló státuszát felhasználják annak előrejelzésére, hogy mely egyéneknél lesz alacsony a fezoterodin hatékonysága vagy alakulnak ki mellékhatásai, és hogy alternatív terápiákat alkalmazzanak ezeknél a nőknél, kihívást jelentene a meglévő terápiás paradigmák számára, és jelentősen előmozdítaná a klinikai gyakorlatot a farmakogenetikai megközelítés révén.

1. specifikus cél: Annak feltárása, hogy a CYP2D6 metabolizáló státusza megjósolhatja-e a hatékonyságot 4 hetes fezoterodin-fumarát-terápia során UUI-ban szenvedő idős nőknél. Minden alany 4 mg fezoterodint kap 2 hétig, majd 8 mg 2 hétig. Az elsődleges eredmény a betegek által bejelentett kezelési válasz lesz, amely a III. fázisú klinikai vizsgálatok során használt 4 pontos skála alapján történik.8,9 Feltételezzük, hogy azok a nők, akik a CYP2D6 metabolizáló státusza alapján gyorsan metabolizálják a fezoterodint, nagyobb valószínűséggel rendelkeznek alacsony hatékonysággal.

2. specifikus cél: Annak feltárása, hogy a CYP2D6 metabolizáló állapota előre jelezheti-e a közepesen súlyos vagy súlyos nemkívánatos eseményeket a 4 hetes fezoterodin-fumarát-terápia során UUI-ban szenvedő idős nőknél. Ugyanabban a vizsgálati tervben, mint az 1. cél, olyan alanyokat fogunk azonosítani, akiknek közepesen súlyos vagy súlyos fezoterodinnal kapcsolatos mellékhatásai vannak. Feltételezzük, hogy a CYP2D6 gyengén metabolizáló nőknél nagyobb valószínűséggel fordulnak elő közepes vagy súlyos mellékhatások.

3. specifikus cél: A kísérleti kísérlet előzetes adatainak felhasználása, a koncepciót igazoló tanulmány egy jövőbeli nagyszabású vizsgálat megtervezéséhez, amely a CYP2D6 metabolizáló státusza alapján megjósolja az antikolinerg UUI-terápia kimenetelét. A hatékonysági arányokra, a mérsékelten súlyos nemkívánatos események kockázatára, valamint a CYP2D6 metabolizáló státuszának a hatékonyságra és a mellékhatásokra gyakorolt ​​hatására vonatkozó adatok, a toborzásra, a lemorzsolódásra és a kérdőíves terhekre vonatkozó információkon túlmenően, kritikusan befolyásolják a vizsgálat felépítését, az eredménymutatókat és a mintát. a jövőbeli, végleges próbák mérete.

Ez a javaslat egy innovatív megközelítést képvisel az UUI farmakoterápiájában, amely egy igen elterjedt, jelentős morbiditással járó állapot. A farmakogenetikában óriási lehetőségek rejlenek az antikolinerg UUI-terápia ideális jelöltjeinek azonosítására, és azon személyek megkülönböztetésére, akik számára előnyösek lehetnek az alternatív kezelési lehetőségek. Ez az úttörő farmakogenetikai kutatás lehetőséget teremt arra, hogy megteremtse a szükséges alapokat a jövőbeni hosszú távú kutatásokhoz, amelyek optimalizálják és személyre szabják az UUI-terápiát idős nők milliói számára.

Tervezés és eljárások:

Betegpopuláció: Minden olyan 50 éves vagy annál idősebb nőt, aki a zavaró UUI miatt kíván kezelni, megkeresik a felvétel céljából. A 3 napos ürítési naplóban ≥ 3 UUI epizóddal rendelkező nők szerepelnek benne. Bár azok a nők, akiknek korábban sikertelen volt a fezoterodin, kizárásra kerülnek, azok, akiknek más UUI antikolinerg terápiája sikertelen volt, 2 hetes kiürülési időszak után is jogosultak maradni.

A hallás- vagy látássérült szenzoros alanyok is szerepelnek benne. Látássérülés esetén a kutatási koordinátor segítséget nyújt a szükséges dokumentumok kitöltéséhez. Kizárásra kerülnek azonban azok, akik a Mini-Cog validált kérdőív alapján nem tudják kitölteni a vizsgálattal kapcsolatos tételeket és látogatásokat, mint például a kognitív zavarokkal küzdő nők.