Förstå svaret på Fesoterodin genom genetisk utvärdering hos äldre (URGE) (URGE)

Trängningsinkontinens (UUI), som kännetecknas av oförutsägbart och pinsamt urinläckage i stora volymer, är en stor folkhälsobelastning för äldre kvinnor, med tanke på dess höga prevalens, försämrad livskvalitet, tillhörande vårdgivares börda och betydande ekonomiska kostnader. UUI är betydligt vanligare hos äldre vuxna och drabbar kvinnor oproportionerligt mycket, med en prevalens på 19 % hos kvinnor över 65 år som bor i samhället och 60–78 % bland kvinnliga långtidsvårdande kvinnor.

Antikolinerga läkemedel är den vanligaste förstahandsbehandlingen för UUI. Även om många studier har visat att antikolinergika är effektiva för UUI, är svaret på dessa mediciner varierande, eftersom deras effektivitet ofta begränsas av dålig respons eller biverkningar (AE), såsom kognitiv försämring eller förstoppning, som är särskilt problematisk hos äldre vuxna . Dessutom drog en omfattande systematisk granskning slutsatsen att inget läkemedel är definitivt överlägset, vilket lämnar läkare utan några bevis för att vägleda beslutsfattande angående val av läkemedel. Som ett resultat är UUI-farmakoterapi empirisk och inte personlig, även om det är tydligt att individuella variationer finns i både respons och toxicitet. Behandlingen av UUI är särskilt utmanande i den geriatriska befolkningen, med tanke på deras högre risk för biverkningar, polyfarmaci och farmakokinetiska förändringar som inträffar med åldern. Förmågan att förutsäga vilka äldre kvinnor med UUI som kommer att uppleva låg effekt eller utveckla betydande biverkningar från antikolinerga mediciner skulle vara ett paradigmskifte i den terapeutiska praktiken till detta mycket vanliga och besvärande tillstånd.

Farmakogenetiken kan ge insikt i hur man förutsäger svar på antikolinerg UUI-behandling. Forskning har redan visat att genetiska skillnader i läkemedelsmetabolism påverkar en patients läkemedelssvar. Till exempel kan "snabba metaboliserare" metabolisera läkemedlet så snabbt att terapeutiska nivåer aldrig nås, vilket begränsar effektiviteten. Däremot kan "långsamma metaboliserare" utveckla höga läkemedelskoncentrationer, vilket resulterar i betydligt fler biverkningar. Även om det finns farmakogenetisk forskning för många klasser av läkemedel, inklusive antikoagulantia, selektiva serotoninåterupptagshämmare,14 betablockerare, immunsuppressiva medel och opioider, existerar inte denna typ av translationell forskning för antikolinergika för UUI. Således representerar detta föreslagna projekt ett nytt koncept och unik möjlighet att dramatiskt förändra UUI-farmakoterapi.

Fesoterodin är ett idealiskt antikolinergiskt läkemedel för att starta en farmakogenetisk studie inom detta område. Fesoterodins aktiva metabolit, 5-hydroximetyltolterodin (5-HMT), metaboliseras av ett välkarakteriserat cytokrom P450 (CYP) enzym, CYP2D6. CYP2D6-genen har flera genetiska varianter, som resulterar i olika metaboliserarestatusar som sträcker sig från dåliga metaboliserare (PM), intermediära metaboliserare (IM), omfattande metaboliserare (EM) till ultrasnabba metaboliserare (UM). Dessa olika CYP2D6-profiler kan vara kliniskt viktiga, eftersom de kan bidra till variationen i effekt och biverkningar. Faktum är att läkemedelsföretagsdata för fesoterodin visade att PM har en dubbelt högre plasmakoncentration än EM; Det finns dock inga publicerade data om hur CYP2D6-metaboliseringsstatus korrelerar med kliniska resultat som effekt eller biverkningar. Möjligheten att använda CYP2D6-metaboliseringsstatus för att förutsäga vilka individer som kommer att uppleva låg effekt eller utveckla biverkningar till fesoterodin, och att använda alternativa terapier hos dessa kvinnor, skulle utmana befintliga terapeutiska paradigm och skulle avsevärt främja klinisk praxis via ett farmakogenetiskt tillvägagångssätt.

Specifikt mål 1: Att undersöka om CYP2D6-metaboliseringsstatus kan förutsäga effekt under 4 veckors behandling med fesoterodinfumarat hos äldre kvinnor med UUI. Alla försökspersoner kommer att börja med fesoterodin 4 mg i 2 veckor följt av 8 mg i 2 veckor. Det primära resultatet kommer att vara patientrapporterat behandlingssvar baserat på en 4-gradig skala som används i kliniska fas III-prövningar.8,9 Vi antar att kvinnor som snabbt metaboliserar fesoterodin baserat på CYP2D6-metaboliseringsstatus är mer benägna att ha låg effekt.

Specifikt mål 2: Att undersöka om CYP2D6-metaboliseringsstatus kan förutsäga måttliga till svåra biverkningar under 4 veckors behandling med fesoterodinfumarat hos äldre kvinnor med UUI. I samma studiedesign som mål #1 kommer vi att identifiera försökspersoner med måttliga till svåra fesoterodinrelaterade biverkningar. Vi antar att kvinnor som är CYP2D6-fattiga metaboliserare är mer benägna att ha måttliga till svåra biverkningar.

Specifikt mål 3: Att använda preliminära data från denna pilotstudie, proof-of-concept-studie för att planera en framtida storskalig studie för att förutsäga resultat av antikolinerg UUI-behandling baserat på CYP2D6-metaboliseringsstatus. Data om effektivitetsfrekvenser, risk för måttliga svåra biverkningar och inverkan av CYP2D6-metaboliseringsstatus på effekt och biverkningar, förutom information om rekrytering, avhopp och frågeformulärsbörda, kommer att kritiskt informera studiedesignen, resultatmått och urval storleken på framtida definitiva försök.

Detta förslag representerar en innovativ metod för farmakoterapi för UUI, ett mycket utbrett tillstånd med betydande sjuklighet. Farmakogenetiken har en enorm potential att identifiera idealiska kandidater för antikolinerg UUI-terapi och att särskilja individer som kan dra nytta av alternativa behandlingsalternativ. Denna banbrytande farmakogenetiska forskning har potential att lägga den nödvändiga grunden för framtida långsiktig forskning som skulle optimera och personifiera UUI-terapi för miljontals äldre kvinnor.

Design och procedurer:

Patientpopulation: Alla kvinnor i åldern 50 år eller äldre som önskar behandling för besvärande UUI kommer att kontaktas för inskrivning. Kvinnor med ≥ 3 UUI-episoder på en 3-dagars tömningsdagbok kommer att inkluderas. Även om kvinnor som tidigare har misslyckats med fesoterodin kommer att uteslutas, de som har misslyckats med andra UUI antikolinergika förblir berättigade efter en 2-veckors tvättperiod.

Personer med hörsel- eller synnedsättning kommer att inkluderas. Om synnedsättning föreligger kommer forskningskoordinatorn att hjälpa till att fylla i de nödvändiga dokumenten. Däremot kommer de som inte kan slutföra de studierelaterade objekten och besöken, såsom kvinnor med kognitiv funktionsnedsättning, baserat på det Mini-Cog-validerade frågeformuläret att exkluderas.