Verständnis der Reaktion auf Fesoterodin durch genetische Bewertung bei älteren Menschen (URGE) (URGE)

Die Dranginkontinenz (UUI), die durch unvorhersehbares und peinliches Austreten von Urin in großen Mengen gekennzeichnet ist, ist angesichts ihrer hohen Prävalenz, der Beeinträchtigung der Lebensqualität, der damit verbundenen Belastung der Pflegekräfte und der erheblichen wirtschaftlichen Kosten eine große Belastung für die öffentliche Gesundheit älterer Frauen. UUI ist bei älteren Erwachsenen signifikant häufiger und betrifft überproportional Frauen, mit einer Prävalenz von 19 % bei Frauen über 65, die in Gemeinschaftsunterkünften leben, und 60–78 % bei Frauen, die in Langzeitpflege leben.

Anticholinergika sind die häufigste Erstlinientherapie für UUI. Obwohl zahlreiche Studien gezeigt haben, dass Anticholinergika bei UUI wirksam sind, ist das Ansprechen auf diese Medikamente unterschiedlich, da ihre Wirksamkeit oft durch ein schlechtes Ansprechen oder unerwünschte Ereignisse (AEs) wie kognitive Beeinträchtigung oder Verstopfung eingeschränkt wird, die besonders bei älteren Erwachsenen problematisch sind . Darüber hinaus kam eine umfassende systematische Überprüfung zu dem Schluss, dass kein einziges Medikament definitiv überlegen ist, sodass Kliniker keine Beweise für die Entscheidungsfindung bei der Auswahl des Medikaments haben. Infolgedessen ist die UUI-Pharmakotherapie empirisch und nicht personalisiert, obwohl klar ist, dass sowohl beim Ansprechen als auch bei der Toxizität individuelle Unterschiede bestehen. Die Behandlung von UUI ist in der geriatrischen Bevölkerung angesichts ihres höheren Risikos für UE, Polypharmazie und pharmakokinetische Veränderungen, die mit dem Alter auftreten, besonders schwierig. Die Fähigkeit vorherzusagen, bei welchen älteren Frauen mit UUI eine geringe Wirksamkeit oder signifikante Nebenwirkungen von Anticholinergika auftreten werden, wäre ein Paradigmenwechsel in der therapeutischen Praxis hin zu dieser weit verbreiteten und lästigen Erkrankung.

Die Pharmakogenetik kann Aufschluss darüber geben, wie das Ansprechen auf eine anticholinerge UUI-Therapie vorhergesagt werden kann. Die Forschung hat bereits gezeigt, dass genetische Unterschiede im Arzneimittelstoffwechsel die Arzneimittelreaktion eines Patienten beeinflussen. Zum Beispiel können "schnelle Metabolisierer" das Medikament so schnell metabolisieren, dass therapeutische Spiegel nie erreicht werden, was die Wirksamkeit einschränkt. Im Gegensatz dazu können „langsame Metabolisierer“ hohe Wirkstoffkonzentrationen entwickeln, was zu deutlich mehr UEs führt. Während pharmakogenetische Forschung für zahlreiche Arzneimittelklassen existiert, darunter Antikoagulanzien, selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer,14 Betablocker, Immunsuppressiva und Opioide, existiert diese Art der translationalen Forschung nicht für Anticholinergika für UUI. Somit stellt dieses vorgeschlagene Projekt ein neuartiges Konzept und eine einzigartige Gelegenheit dar, die UUI-Pharmakotherapie dramatisch zu verändern.

Fesoterodin ist ein ideales Anticholinergikum, um eine pharmakogenetische Studie auf diesem Gebiet zu starten. Der aktive Metabolit von Fesoterodin, 5-Hydroxymethyltolterodin (5-HMT), wird durch ein gut charakterisiertes Cytochrom P450 (CYP)-Enzym, CYP2D6, metabolisiert. Das CYP2D6-Gen hat mehrere genetische Varianten, die zu unterschiedlichen Metabolisiererstatus führen, die von langsamen Metabolisierern (PM), intermediären Metabolisierern (IM), schnellen Metabolisierern (EM) bis hin zu ultraschnellen Metabolisierern (UM) reichen. Diese unterschiedlichen CYP2D6-Profile können klinisch wichtig sein, da sie zur Variabilität der Wirksamkeit und der Nebenwirkungen beitragen können. Tatsächlich zeigten Daten von Pharmaunternehmen für Fesoterodin, dass PMs eine zweifach höhere Plasmakonzentration aufweisen als EMs; Es liegen jedoch keine veröffentlichten Daten darüber vor, wie der Status des CYP2D6-Metabolisierers mit klinischen Ergebnissen wie Wirksamkeit oder unerwünschten Ereignissen korreliert. Die Fähigkeit, anhand des CYP2D6-Metabolisiererstatus vorherzusagen, welche Personen eine geringe Wirksamkeit erfahren oder unerwünschte Nebenwirkungen von Fesoterodin entwickeln, und alternative Therapien bei diesen Frauen anzuwenden, würde bestehende therapeutische Paradigmen in Frage stellen und die klinische Praxis durch einen pharmakogenetischen Ansatz erheblich voranbringen.

Spezifisches Ziel 1: Es sollte untersucht werden, ob der CYP2D6-Metabolisiererstatus die Wirksamkeit während einer 4-wöchigen Fesoterodinfumarat-Therapie bei älteren Frauen mit UUI vorhersagen kann. Alle Probanden erhalten 2 Wochen lang 4 mg Fesoterodin, gefolgt von 8 mg 2 Wochen lang. Das primäre Ergebnis wird das vom Patienten gemeldete Ansprechen auf die Behandlung sein, basierend auf einer 4-Punkte-Skala, die in klinischen Phase-III-Studien verwendet wird.8,9 Wir gehen davon aus, dass Frauen, die Fesoterodin basierend auf dem CYP2D6-Metabolisiererstatus schnell metabolisieren, mit größerer Wahrscheinlichkeit eine geringe Wirksamkeit aufweisen.

Spezifisches Ziel 2: Es sollte untersucht werden, ob der Status des CYP2D6-Metabolisierers mittelschwere bis schwere unerwünschte Ereignisse während einer 4-wöchigen Fesoterodinfumarat-Therapie bei älteren Frauen mit UUI vorhersagen kann. Im gleichen Studiendesign wie Ziel Nr. 1 werden wir Patienten mit mittelschweren bis schweren Fesoterodin-bedingten UE identifizieren. Wir nehmen an, dass Frauen, die CYP2D6-Low-Metabolisierer sind, mit größerer Wahrscheinlichkeit mittelschwere bis schwere UE haben.

Spezifisches Ziel 3: Nutzung der vorläufigen Daten aus dieser Pilot-Proof-of-Concept-Studie zur Planung einer zukünftigen groß angelegten Studie zur Vorhersage der Ergebnisse einer anticholinergen UUI-Therapie basierend auf dem CYP2D6-Metabolisiererstatus. Daten zu den Wirksamkeitsraten, dem Risiko mittelschwerer UE und den Auswirkungen des CYP2D6-Metabolisiererstatus auf die Wirksamkeit und UE sowie Informationen zu Rekrutierung, Studienabbruch und Fragebogenbelastung werden das Studiendesign, die Ergebnismessungen und die Stichprobe entscheidend beeinflussen Größe zukünftiger endgültiger Studien.

Dieser Vorschlag stellt einen innovativen Ansatz für die Pharmakotherapie von UUI dar, einer weit verbreiteten Erkrankung mit erheblicher Morbidität. Die Pharmakogenetik hat ein enormes Potenzial, um ideale Kandidaten für eine anticholinerge UUI-Therapie zu identifizieren und Personen zu unterscheiden, die von alternativen Behandlungsoptionen profitieren könnten. Diese bahnbrechende pharmakogenetische Forschung hat das Potenzial, die notwendigen Grundlagen für zukünftige Langzeitforschung zu legen, die die UUI-Therapie für Millionen älterer Frauen optimieren und personalisieren würde.

Design & Verfahren:

Patientenpopulation: Alle Frauen im Alter von 50 Jahren oder älter, die eine Behandlung für störende UUI wünschen, werden für die Aufnahme angesprochen. Frauen mit ≥ 3 UUI-Episoden in einem 3-tägigen Miktionstagebuch werden eingeschlossen. Obwohl Frauen, bei denen zuvor Fesoterodin versagt hatte, ausgeschlossen werden, bleiben diejenigen, bei denen andere UUI-Anticholinergika versagt haben, nach einer 2-wöchigen Auswaschphase förderfähig.

Probanden mit auditiven oder visuellen sensorischen Beeinträchtigungen werden eingeschlossen. Bei Vorliegen einer Sehbehinderung unterstützt der Forschungskoordinator beim Ausfüllen der erforderlichen Unterlagen. Ausgeschlossen werden jedoch diejenigen, die die studienbezogenen Aufgaben und Besuche nicht ausfüllen können, wie z. B. Frauen mit kognitiver Beeinträchtigung, basierend auf dem validierten Mini-Cog-Fragebogen.