Comprensión de la respuesta a la fesoterodina a través de la evaluación genética en ancianos (URGE) (URGE)

La incontinencia urinaria de urgencia (IUU), caracterizada por una pérdida de orina impredecible y vergonzosa de gran volumen, es una importante carga de salud pública para las mujeres mayores, dada su alta prevalencia, el deterioro de la calidad de vida, la carga asociada del cuidador y los costos económicos sustanciales. La IUU es significativamente más prevalente en adultos mayores y afecta de manera desproporcionada a las mujeres, con una prevalencia del 19% en mujeres mayores de 65 años que viven en la comunidad y del 60-78% en mujeres residentes de cuidados a largo plazo.

Los medicamentos anticolinérgicos son la terapia de primera línea más común para la IUU. Aunque numerosos ensayos han demostrado que los anticolinérgicos son eficaces para la IUU, la respuesta a estos medicamentos es variable, ya que su eficacia a menudo se ve limitada por una respuesta deficiente o eventos adversos (AA), como deterioro cognitivo o estreñimiento, que son particularmente problemáticos en adultos mayores . Además, una revisión sistemática integral concluyó que ningún fármaco es definitivamente superior, lo que deja a los médicos sin ninguna evidencia para guiar la toma de decisiones con respecto a la elección del fármaco. Como resultado, la farmacoterapia de IUU es empírica y no personalizada, aunque es claro que existen variaciones individuales tanto en la respuesta como en la toxicidad. El tratamiento de la IUU es especialmente desafiante en la población geriátrica, dado su mayor riesgo de eventos adversos, polifarmacia y cambios farmacocinéticos que ocurren con la edad. La capacidad de predecir qué mujeres ancianas con IUU experimentarán baja eficacia o desarrollarán eventos adversos significativos de los medicamentos anticolinérgicos sería un cambio de paradigma en la práctica terapéutica para esta condición molesta y altamente prevalente.

La farmacogenética puede proporcionar información sobre cómo predecir la respuesta a la terapia con anticolinérgicos para la IUU. La investigación ya ha demostrado que las diferencias genéticas en el metabolismo de los medicamentos afectan la respuesta del paciente a los medicamentos. Por ejemplo, los "metabolizadores rápidos" pueden metabolizar el fármaco tan rápidamente que nunca se alcanzan los niveles terapéuticos, lo que limita la eficacia. Por el contrario, los "metabolizadores lentos" pueden desarrollar altas concentraciones de fármaco, lo que resulta en un número significativamente mayor de EA. Si bien existe investigación farmacogenética para numerosas clases de medicamentos, incluidos anticoagulantes, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina,14 betabloqueantes, inmunosupresores y opioides, este tipo de investigación traslacional no existe para los anticolinérgicos para la IUU. Por lo tanto, este proyecto propuesto representa un concepto novedoso y una oportunidad única para cambiar drásticamente la farmacoterapia de IUU.

La fesoterodina es un medicamento anticolinérgico ideal para iniciar un estudio farmacogenético en este campo. El metabolito activo de fesoterodina, 5-hidroximetil tolterodina (5-HMT), es metabolizado por una enzima bien caracterizada del citocromo P450 (CYP), CYP2D6. El gen CYP2D6 tiene varias variantes genéticas, que dan como resultado diferentes estados de metabolización que van desde metabolizadores lentos (PM), metabolizadores intermedios (IM), metabolizadores rápidos (EM) hasta metabolizadores ultrarrápidos (UM). Estos diferentes perfiles de CYP2D6 pueden ser clínicamente importantes, ya que pueden contribuir a la variabilidad en la eficacia y los efectos adversos. De hecho, los datos de la compañía farmacéutica sobre fesoterodina demostraron que los PM tienen una concentración plasmática dos veces mayor que los EM; sin embargo, no existen datos publicados sobre cómo el estado del metabolizador CYP2D6 se correlaciona con los resultados clínicos, como la eficacia o los EA. La capacidad de utilizar el estado del metabolizador CYP2D6 para predecir qué individuos experimentarán una baja eficacia o desarrollarán efectos adversos a la fesoterodina, y utilizar terapias alternativas en estas mujeres, desafiaría los paradigmas terapéuticos existentes y haría avanzar significativamente la práctica clínica a través de un enfoque farmacogenético.

Objetivo específico 1: Explorar si el estado del metabolizador CYP2D6 puede predecir la eficacia durante 4 semanas de tratamiento con fesoterodina fumarato en mujeres de edad avanzada con IUU. Todos los sujetos comenzarán con 4 mg de fesoterodina durante 2 semanas, seguidos de 8 mg durante 2 semanas. El resultado primario será la respuesta al tratamiento informada por el paciente basada en una escala de 4 puntos utilizada en ensayos clínicos de fase III.8,9 Nuestra hipótesis es que las mujeres que metabolizan rápidamente la fesoterodina en función del estado del metabolizador CYP2D6 tienen más probabilidades de tener una eficacia baja.

Objetivo específico 2: explorar si el estado del metabolizador CYP2D6 puede predecir eventos adversos de moderados a graves durante 4 semanas de tratamiento con fesoterodina fumarato en mujeres de edad avanzada con IUU. En el mismo diseño de estudio que el Objetivo n.° 1, identificaremos sujetos con EA relacionados con la fesoterodina de moderados a graves. Nuestra hipótesis es que las mujeres que son metabolizadoras lentas de CYP2D6 tienen más probabilidades de tener eventos adversos moderados a graves.

Objetivo específico 3: utilizar los datos preliminares de este estudio piloto de prueba de concepto para planificar un ensayo futuro a gran escala para predecir los resultados de la terapia anticolinérgica de IUU en función del estado del metabolizador CYP2D6. Los datos sobre las tasas de eficacia, el riesgo de eventos adversos moderados a graves y el impacto del estado del metabolizador CYP2D6 en la eficacia y los eventos adversos, además de la información sobre el reclutamiento, el abandono y la carga del cuestionario, informarán de manera crítica el diseño del estudio, las medidas de resultado y la muestra. tamaño de los futuros ensayos definitivos.

Esta propuesta representa un enfoque innovador para la farmacoterapia de la IUU, una condición altamente prevalente con una morbilidad significativa. La farmacogenética tiene un enorme potencial para identificar candidatos ideales para la terapia anticolinérgica de la IUU y para distinguir a las personas que pueden beneficiarse de las opciones de tratamiento alternativas. Esta investigación farmacogenética pionera tiene el potencial de sentar las bases necesarias para futuras investigaciones a largo plazo que optimizarían y personalizarían la terapia de UUI para millones de mujeres mayores.

Diseño y Procedimientos:

Población de pacientes: todas las mujeres de 50 años o más que deseen recibir tratamiento para la UUI molesta serán abordadas para la inscripción. Se incluirán mujeres con ≥ 3 episodios de IUU en un diario miccional de 3 días. Si bien se excluirán las mujeres que previamente no respondieron a la fesoterodina, aquellas que no respondieron a otros anticolinérgicos IUU siguen siendo elegibles después de un período de lavado de 2 semanas.

Se incluirán sujetos con discapacidad sensorial auditiva o visual. Si existe una discapacidad visual, el coordinador de investigación brindará asistencia para completar los documentos necesarios. Sin embargo, se excluirá a aquellos que no puedan completar los elementos y las visitas relacionados con el estudio, como las mujeres con deterioro cognitivo, según el cuestionario validado Mini-Cog.