Pochopení odpovědi na fesoterodin prostřednictvím genetického hodnocení u starších osob (URGE) (URGE)

Urgentní inkontinence moči (UUI), charakterizovaná nepředvídatelným a trapným únikem velkého objemu moči, představuje pro starší ženy velkou zátěž pro veřejné zdraví vzhledem k její vysoké prevalenci, zhoršení kvality života, související zátěži pečovatelů a značným ekonomickým nákladům. UUI je významně častější u starších dospělých a nepoměrně postihuje ženy, s prevalencí 19 % u žen žijících v komunitě nad 65 let a 60–78 % u žen v dlouhodobé péči.

Anticholinergní léky jsou nejčastější terapií první volby pro UUI. Ačkoli četné studie prokázaly, že anticholinergika jsou účinná u UUI, odpověď na tyto léky je proměnlivá, protože jejich účinnost je často omezena špatnou odpovědí nebo nežádoucími účinky (AE), jako je kognitivní porucha nebo zácpa, které jsou zvláště problematické u starších dospělých . Komplexní systematický přehled dále dospěl k závěru, že žádný lék není definitivně lepší, takže lékaři nemají žádné důkazy, které by vedly k rozhodování o výběru léku. V důsledku toho je farmakoterapie UUI empirická a není personalizovaná, i když je zřejmé, že existují individuální rozdíly v odpovědi i toxicitě. Léčba UUI je zvláště náročná u geriatrické populace, vzhledem k jejímu vyššímu riziku AE, polyfarmacii a farmakokinetickým změnám, ke kterým dochází s věkem. Schopnost předpovědět, které starší ženy s UUI budou mít nízkou účinnost nebo se u nich vyvinou významné nežádoucí účinky anticholinergní medikace, by představovala posun paradigmatu v terapeutické praxi k tomuto vysoce rozšířenému a obtěžujícímu stavu.

Farmakogenetika může poskytnout pohled na to, jak předvídat odpověď na anticholinergní léčbu UUI. Výzkum již ukázal, že genetické rozdíly v metabolismu léků ovlivňují reakci pacienta na lék. Například "rychlí metabolizátoři" mohou metabolizovat léčivo tak rychle, že nikdy není dosaženo terapeutických hladin, což omezuje účinnost. Naproti tomu u „pomalých metabolizátorů“ se mohou vyvinout vysoké koncentrace léčiva, což má za následek významně více AE. Zatímco farmakogenetický výzkum existuje pro řadu tříd léků, včetně antikoagulancií, selektivních inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu,14 beta-blokátorů, imunosupresiv a opioidů, tento typ translačního výzkumu neexistuje pro anticholinergika pro UUI. Tento navrhovaný projekt tak představuje nový koncept a jedinečnou příležitost dramaticky změnit farmakoterapii UUI.

Fesoterodin je ideální anticholinergní lék pro zahájení farmakogenetické studie v této oblasti. Aktivní metabolit fesoterodinu, 5-hydroxymethyl tolterodin (5-HMT), je metabolizován dobře charakterizovaným enzymem cytochromu P450 (CYP), CYP2D6. Gen CYP2D6 má několik genetických variant, které vedou k různým stavům metabolizátorů, od pomalých metabolizátorů (PM), středních metabolizátorů (IM), extenzivních metabolizátorů (EM) až po ultrarychlé metabolizátory (UM). Tyto různé profily CYP2D6 mohou být klinicky důležité, protože mohou přispívat k variabilitě účinnosti a nežádoucích účinků. Údaje farmaceutických společností pro fesoterodin ve skutečnosti prokázaly, že PM mají dvakrát vyšší plazmatickou koncentraci než EM; neexistují však žádné publikované údaje o tom, jak stav metabolizátoru CYP2D6 koreluje s klinickými výsledky, jako je účinnost nebo nežádoucí účinky. Schopnost využít status metabolizátoru CYP2D6 k předpovědi, u kterých jedinců bude nízká účinnost nebo se u nich vyvinou AE fesoterodinu, a využít alternativní terapie u těchto žen by zpochybnila stávající terapeutická paradigmata a významně by posunula klinickou praxi prostřednictvím farmakogenetického přístupu.

Specifický cíl 1: Prozkoumat, zda stav metabolizátoru CYP2D6 může předpovídat účinnost během 4 týdnů léčby fesoterodin fumarátem u starších žen s UUI. Všichni jedinci začnou užívat fesoterodin 4 mg po dobu 2 týdnů a následně 8 mg po dobu 2 týdnů. Primárním výsledkem bude léčebná odpověď hlášená pacientem na základě 4bodové škály používané v klinických studiích fáze III.8,9 Předpokládáme, že ženy, které rychle metabolizují fesoterodin na základě stavu metabolizátoru CYP2D6, mají vyšší pravděpodobnost nízké účinnosti.

Specifický cíl 2: Prozkoumat, zda stav metabolizátoru CYP2D6 může předpovídat středně těžké až závažné nežádoucí účinky během 4 týdnů léčby fesoterodin fumarátem u starších žen s UUI. Ve stejném designu studie jako v cíli č. 1 identifikujeme subjekty se středně závažnými až závažnými AE souvisejícími s fesoterodinem. Předpokládáme, že ženy, které jsou pomalými metabolizátory CYP2D6, mají větší pravděpodobnost, že budou mít středně těžké až těžké AE.

Specifický cíl 3: Využít předběžná data z této pilotní studie prokazující koncepci k plánování budoucí rozsáhlé studie k predikci výsledků anticholinergní terapie UUI na základě stavu metabolizátoru CYP2D6. Údaje týkající se míry účinnosti, rizika středně závažných AE a dopadu stavu metabolizátoru CYP2D6 na účinnost a AE, spolu s informacemi týkajícími se náboru, předčasného ukončení a zátěže dotazníku, budou kriticky informovat o návrhu studie, výstupních měřeních a vzorku velikost budoucnosti, definitivní zkoušky.

Tento návrh představuje inovativní přístup k farmakoterapii UUI, vysoce rozšířeného stavu s významnou morbiditou. Farmakogenetika má obrovský potenciál identifikovat ideální kandidáty pro anticholinergní léčbu UUI a odlišit jedince, kteří mohou mít prospěch z alternativních léčebných možností. Tento průkopnický farmakogenetický výzkum má potenciál položit nezbytné základy pro budoucí dlouhodobý výzkum, který by optimalizoval a personalizoval terapii UUI pro miliony starších žen.

Design a postupy:

Populace pacientů: Všechny ženy ve věku 50 let nebo starší, které si přejí léčbu obtěžujícího UUI, budou osloveny s žádostí o registraci. Budou zahrnuty ženy s ≥ 3 epizodami UUI ve 3denním mikčním deníku. Ačkoli ženy, u kterých selhal fesoterodin, budou vyloučeny, ty, u kterých selhala jiná anticholinergika UUI, zůstávají způsobilé i po 2týdenním vymývacím období.

Budou zahrnuti jedinci se sluchovým nebo zrakovým smyslovým postižením. Pokud existuje zrakové postižení, koordinátor výzkumu poskytne pomoc s dokončením potřebných dokumentů. Nicméně ti, kteří nejsou schopni dokončit položky a návštěvy související se studií, jako jsou ženy s kognitivní poruchou, na základě validovaného dotazníku Mini-Cog, budou vyloučeny.