Comprendre la réponse à la fésotérodine par évaluation génétique chez les personnes âgées (URGE) (URGE)

L'incontinence urinaire par impériosité (UUI), caractérisée par des fuites d'urine imprévisibles et embarrassantes, est un fardeau de santé publique majeur pour les femmes âgées, compte tenu de sa prévalence élevée, de la dégradation de la qualité de vie, de la charge de soignant associée et des coûts économiques substantiels. L'UUI est significativement plus fréquente chez les personnes âgées et affecte de manière disproportionnée les femmes, avec une prévalence de 19 % chez les femmes de plus de 65 ans vivant dans la communauté et de 60 à 78 % chez les résidentes en soins de longue durée.

Les médicaments anticholinergiques sont le traitement de première intention le plus courant pour l'UUI. Bien que de nombreux essais aient démontré que les anticholinergiques sont efficaces pour l'UUI, la réponse à ces médicaments est variable, car leur efficacité est souvent limitée par une mauvaise réponse ou des événements indésirables (EI), tels que les troubles cognitifs ou la constipation, qui sont particulièrement problématiques chez les personnes âgées. . De plus, une revue systématique complète a conclu qu'aucun médicament n'est définitivement supérieur, laissant les cliniciens sans aucune preuve pour guider la prise de décision concernant le choix du médicament. En conséquence, la pharmacothérapie UUI est empirique et non personnalisée, même s'il est clair que des variations individuelles existent à la fois dans la réponse et la toxicité. Le traitement de l'UUI est particulièrement difficile dans la population gériatrique, compte tenu de leur risque plus élevé d'EI, de polypharmacie et de changements pharmacocinétiques qui surviennent avec l'âge. La capacité de prédire quelles femmes âgées atteintes d'UUI connaîtront une faible efficacité ou développeront des effets indésirables importants des médicaments anticholinergiques serait un changement de paradigme dans la pratique thérapeutique vers cette condition très répandue et gênante.

La pharmacogénétique peut fournir des informations sur la façon de prédire la réponse au traitement anticholinergique UUI. La recherche a déjà montré que les différences génétiques dans le métabolisme des médicaments ont un impact sur la réponse médicamenteuse d'un patient. Par exemple, les "métaboliseurs rapides" peuvent métaboliser le médicament si rapidement que les niveaux thérapeutiques ne sont jamais atteints, ce qui limite l'efficacité. En revanche, les « métaboliseurs lents » peuvent développer des concentrations élevées de médicament, ce qui entraîne beaucoup plus d'EI. Alors que la recherche pharmacogénétique existe pour de nombreuses classes de médicaments, y compris les anticoagulants, les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine,14 les bêta-bloquants, les immunosuppresseurs et les opioïdes, ce type de recherche translationnelle n'existe pas pour les anticholinergiques pour l'UUI. Ainsi, ce projet proposé représente un nouveau concept et une opportunité unique de changer radicalement la pharmacothérapie UUI.

La fésotérodine est un médicament anticholinergique idéal pour lancer une étude pharmacogénétique dans ce domaine. Le métabolite actif de la fésotérodine, la 5-hydroxyméthyl toltérodine (5-HMT), est métabolisé par une enzyme du cytochrome P450 (CYP) bien caractérisée, le CYP2D6. Le gène CYP2D6 a plusieurs variantes génétiques, qui se traduisent par différents statuts de métaboliseur allant des métaboliseurs lents (PM), des métaboliseurs intermédiaires (IM), des métaboliseurs rapides (EM) aux métaboliseurs ultrarapides (UM). Ces différents profils CYP2D6 peuvent être cliniquement importants, car ils peuvent contribuer à la variabilité de l'efficacité et des EI. En fait, les données des sociétés pharmaceutiques sur la fésotérodine ont démontré que les PM ont une concentration plasmatique deux fois plus élevée que les EM ; cependant, il n'existe aucune donnée publiée sur la corrélation entre le statut du métaboliseur du CYP2D6 et les résultats cliniques tels que l'efficacité ou les EI. La capacité d'utiliser le statut du métaboliseur du CYP2D6 pour prédire quelles personnes connaîtront une faible efficacité ou développeront des effets indésirables à la fésotérodine, et d'utiliser des thérapies alternatives chez ces femmes, remettrait en question les paradigmes thérapeutiques existants et ferait progresser de manière significative la pratique clinique via une approche pharmacogénétique.

Objectif spécifique 1 : Explorer si le statut du métaboliseur du CYP2D6 peut prédire l'efficacité pendant 4 semaines d'un traitement par le fumarate de fésotérodine chez les femmes âgées atteintes d'UUI. Tous les sujets commenceront la fésotérodine 4 mg pendant 2 semaines suivie de 8 mg pendant 2 semaines. Le résultat principal sera la réponse au traitement rapportée par le patient sur la base d'une échelle à 4 points utilisée dans les essais cliniques de phase III.8,9 Nous émettons l'hypothèse que les femmes qui métabolisent rapidement la fésotérodine en fonction du statut de métaboliseur du CYP2D6 sont plus susceptibles d'avoir une faible efficacité.

Objectif spécifique 2 : Explorer si le statut du métaboliseur du CYP2D6 peut prédire des événements indésirables modérés à sévères pendant 4 semaines de traitement par le fumarate de fésotérodine chez les femmes âgées atteintes d'UUI. Dans le même plan d'étude que l'objectif n° 1, nous identifierons les sujets présentant des EI modérés à sévères liés à la fésotérodine. Nous émettons l'hypothèse que les femmes métaboliseurs lents du CYP2D6 sont plus susceptibles d'avoir des EI modérés à sévères.

Objectif spécifique 3 : Utiliser les données préliminaires de cette étude pilote de preuve de concept pour planifier un futur essai à grande échelle afin de prédire les résultats de la thérapie UUI anticholinergique en fonction du statut du métaboliseur du CYP2D6. Les données concernant les taux d'efficacité, le risque d'EI modérés à graves et l'impact du statut du métaboliseur du CYP2D6 sur l'efficacité et les EI, en plus des informations concernant le recrutement, l'abandon et la charge du questionnaire, éclaireront de manière critique la conception de l'étude, les mesures des résultats et l'échantillon taille des futurs essais définitifs.

Cette proposition représente une approche innovante de la pharmacothérapie pour l'UUI, une condition très répandue avec une morbidité importante. La pharmacogénétique a un énorme potentiel pour identifier les candidats idéaux pour la thérapie UUI anticholinergique et pour distinguer les individus qui pourraient bénéficier d'options de traitement alternatives. Cette recherche pharmacogénétique pionnière a le potentiel de jeter les bases nécessaires pour de futures recherches à long terme qui optimiseraient et personnaliseraient la thérapie UUI pour des millions de femmes âgées.

Conception et procédures :

Population de patients : Toutes les femmes âgées de 50 ans ou plus qui souhaitent un traitement pour une UUI gênante seront approchées pour l'inscription. Les femmes avec ≥ 3 épisodes d'UUI sur un journal mictionnel de 3 jours seront incluses. Bien que les femmes qui ont déjà échoué à la fésotérodine seront exclues, celles qui ont échoué à d'autres anticholinergiques UUI restent éligibles après une période de sevrage de 2 semaines.

Les sujets ayant une déficience sensorielle auditive ou visuelle seront inclus. Si une déficience visuelle existe, le coordinateur de recherche fournira une assistance pour remplir les documents nécessaires. Cependant, celles qui ne sont pas en mesure de remplir les éléments et les visites liés à l'étude, telles que les femmes atteintes de troubles cognitifs, sur la base du questionnaire validé Mini-Cog seront exclues.