노인의 유전적 평가를 통한 페소테로딘에 대한 반응 이해(URGE) (URGE)

절박성 요실금(urge urinary incontinence, UUI)은 예측할 수 없고 당혹스러운 다량의 소변 누출을 특징으로 하며 높은 유병률, 삶의 질 저하, 관련 간병인 부담 및 상당한 경제적 비용을 고려할 때 노인 여성에게 주요 공중 보건 부담입니다. UUI는 노년층에서 훨씬 더 흔하며 불균형적으로 여성에게 영향을 미치며, 65세 이상의 지역사회 거주 여성에서 19%, 장기 요양 여성 거주자에서 60-78%의 유병률을 보입니다.

항콜린성 약물은 UUI에 대한 가장 일반적인 1차 요법입니다. 수많은 임상시험에서 항콜린제가 UUI에 효과적이라는 것이 입증되었지만 이러한 약물에 대한 반응은 가변적입니다. 이러한 약물에 대한 반응은 종종 반응이 좋지 않거나 인지 장애 또는 변비와 같은 부작용(AE)으로 인해 제한되기 때문에 노인에게 특히 문제가 됩니다. . 더욱이, 종합적인 체계적 검토는 어떤 약물도 확실히 우월하지 않다는 결론을 내렸으며, 따라서 임상의는 약물 선택에 관한 의사 결정을 안내할 증거가 없습니다. 결과적으로 UUI 약물 요법은 반응과 독성 모두에 개인차가 존재한다는 것이 분명함에도 불구하고 경험적이며 개인화되지 않았습니다. UUI의 치료는 연령에 따라 발생하는 AE, 다약제 및 약동학적 변화에 대한 높은 위험을 고려할 때 노인 인구에서 특히 어렵습니다. UUI가 있는 노인 여성이 낮은 효능을 경험하거나 항콜린성 약물로 인한 심각한 부작용을 일으킬지 예측할 수 있는 능력은 이 매우 만연하고 성가신 상태에 대한 치료 관행의 패러다임 전환이 될 것입니다.

약물유전학은 항콜린성 UUI 요법에 대한 반응을 예측하는 방법에 대한 통찰력을 제공할 수 있습니다. 연구는 이미 약물 대사의 유전적 차이가 환자의 약물 반응에 영향을 미친다는 것을 보여주었습니다. 예를 들어, "빠른 대사자"는 약물을 너무 빨리 대사하여 치료 수준에 결코 도달하지 못하여 효과를 제한할 수 있습니다. 대조적으로, "느린 대사자"는 높은 약물 농도를 발생시켜 훨씬 더 많은 AE를 초래할 수 있습니다. 항응고제, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제,14 베타 차단제, 면역억제제 및 오피오이드를 포함한 수많은 종류의 약물에 대한 약물 유전학 연구가 존재하지만 UUI에 대한 항콜린제에 대한 이러한 유형의 중개 연구는 존재하지 않습니다. 따라서 이 제안된 프로젝트는 UUI 약물 요법을 극적으로 변화시킬 수 있는 새로운 개념과 독특한 기회를 나타냅니다.

Fesoterodine은 이 분야에서 약리유전학 연구를 시작하기에 이상적인 항콜린제입니다. 페소테로딘의 활성 대사물인 5-하이드록시메틸 톨테로딘(5-HMT)은 특성이 잘 알려진 시토크롬 P450(CYP) 효소인 CYP2D6에 의해 대사됩니다. CYP2D6 유전자에는 몇 가지 유전적 변이가 있어 대사 불량자(PM), 중간 대사자(IM), 광범위 대사자(EM), 초고속 대사자(UM)에 이르는 다양한 대사자 상태를 나타냅니다. 이러한 다양한 CYP2D6 프로필은 효능 및 AE의 가변성에 기여할 수 있으므로 임상적으로 중요할 수 있습니다. 사실, 페소테로딘에 대한 제약회사 데이터는 PM이 EM보다 혈장 농도가 2배 더 높다는 것을 보여주었습니다. 그러나 CYP2D6 대사자 상태가 효능 또는 AE와 같은 임상 결과와 어떻게 관련되는지에 대한 공개된 데이터는 없습니다. CYP2D6 대사자 상태를 사용하여 어떤 개인이 낮은 효능을 경험하거나 페소테로딘에 대한 이상반응을 일으킬 것인지를 예측하고 이러한 여성들에게 대체 요법을 활용하는 능력은 기존의 치료 패러다임에 도전하고 약물 유전학적 접근을 통해 임상 실습을 크게 발전시킬 것입니다.

특정 목표 1: CYP2D6 대사자 상태가 UUI가 있는 노인 여성에서 4주 동안 fesoterodine fumarate 요법의 효능을 예측할 수 있는지 알아보기 위해. 모든 피험자는 2주 동안 fesoterodine 4mg을 투여한 후 2주 동안 8mg을 투여합니다. 1차 결과는 3상 임상 시험에서 사용된 4점 척도에 기반한 환자 보고 치료 반응이 될 것입니다.8,9 우리는 CYP2D6 대사자 상태에 따라 페소테로딘을 빠르게 대사하는 여성이 효능이 낮을 가능성이 더 높다는 가설을 세웁니다.

특정 목표 2: CYP2D6 대사자 상태가 UUI가 있는 노인 여성에서 4주간의 fesoterodine fumarate 요법 동안 중등도에서 중증의 이상 반응을 예측할 수 있는지 여부를 탐색합니다. 목표 #1과 동일한 연구 설계에서 우리는 중등도에서 중증의 페소테로딘 관련 AE를 가진 피험자를 식별할 것입니다. 우리는 CYP2D6 대사가 부족한 여성이 중등도에서 중증의 AE를 가질 가능성이 더 높다고 가정합니다.

특정 목표 3: CYP2D6 대사자 상태를 기반으로 항콜린성 UUI 요법의 결과를 예측하기 위한 향후 대규모 시험을 계획하기 위한 개념 증명 연구 파일럿의 예비 데이터를 활용합니다. 효능률, 중등도-중증 AE 위험, 효능 및 AE에 대한 CYP2D6 대사자 상태의 영향, 모집, 탈락 및 설문지 부담에 관한 정보는 연구 설계, 결과 측정 및 샘플에 중요한 정보를 제공합니다. 미래의 크기, 결정적인 시험.

이 제안은 상당한 이환율을 가진 널리 퍼진 상태인 UUI에 대한 약물 요법에 대한 혁신적인 접근 방식을 나타냅니다. 약리유전학은 항콜린성 UUI 요법에 대한 이상적인 후보를 식별하고 대체 치료 옵션으로 혜택을 받을 수 있는 개인을 구별할 수 있는 엄청난 잠재력을 가지고 있습니다. 이 선구적인 약물 유전학 연구는 수백만 명의 노인 여성을 위한 UUI 요법을 최적화하고 개인화하는 미래의 장기 연구에 필요한 토대를 마련할 수 있는 잠재력을 가지고 있습니다.

디자인 및 절차:

환자 모집단: 성가신 UUI에 대한 치료를 원하는 50세 이상의 모든 여성이 등록을 위해 접근할 것입니다. 3일 배뇨 일기에 UUI 에피소드가 3회 이상인 여성이 포함됩니다. 이전에 페소테로딘에 실패한 여성은 제외되지만 다른 UUI 항콜린제에 실패한 여성은 2주 휴약 기간 후에도 계속 자격이 있습니다.

청각 또는 시각 감각 장애가 있는 피험자가 포함됩니다. 시각 장애가 있는 경우 연구 코디네이터는 필요한 문서를 작성하는 데 도움을 줄 것입니다. 단, Mini-Cog 인증 설문지를 기반으로 인지장애 여성 등 연구 관련 항목 및 방문을 완료할 수 없는 경우에는 제외됩니다.