Forstå responsen på Fesoterodin gjennom genetisk evaluering hos eldre (URGE) (URGE)

Urgeinkontinens (UUI), preget av uforutsigbar og pinlig urinlekkasje i store mengder, er en stor folkehelsebelastning for eldre kvinner, gitt dens høye prevalens, svekket livskvalitet, tilhørende omsorgsbyrde og betydelige økonomiske kostnader. UUI er betydelig mer utbredt hos eldre voksne og påvirker uforholdsmessig kvinner, med en prevalens på 19 % hos kvinner over 65 år som bor i lokalsamfunnet og 60–78 % hos kvinnelige beboere med langtidspleie.

Antikolinerge medisiner er den vanligste førstelinjebehandlingen for UUI. Selv om mange studier har vist at antikolinergika er effektive for UUI, er responsen på disse medisinene varierende, siden deres effektivitet ofte begrenses av dårlig respons eller bivirkninger (AE), som kognitiv svekkelse eller forstoppelse, som er spesielt problematisk hos eldre voksne. . Videre konkluderte en omfattende systematisk gjennomgang at ingen medikamenter er definitivt overlegne, noe som etterlater klinikere uten bevis for å veilede beslutninger angående medikamentvalg. Som et resultat er UUI farmakoterapi empirisk og ikke personlig tilpasset, selv om det er klart at individuelle variasjoner eksisterer i både respons og toksisitet. Behandlingen av UUI er spesielt utfordrende i den geriatriske befolkningen, gitt deres høyere risiko for AE, polyfarmasi og farmakokinetiske endringer som oppstår med alderen. Evnen til å forutsi hvilke eldre kvinner med UUI som vil oppleve lav effekt eller utvikle betydelige bivirkninger fra antikolinerge medisiner ville være et paradigmeskifte i den terapeutiske praksisen til denne svært utbredte og plagsomme tilstanden.

Farmakogenetikk kan gi innsikt i hvordan man kan forutsi respons på antikolinerg UUI-behandling. Forskning har allerede vist at genetiske forskjeller i legemiddelmetabolismen påvirker en pasients medikamentrespons. For eksempel kan "raske metaboliserere" metabolisere stoffet så raskt at terapeutiske nivåer aldri nås, noe som begrenser effektiviteten. I motsetning til dette kan "langsomme metabolisatorer" utvikle høye legemiddelkonsentrasjoner, noe som resulterer i betydelig flere bivirkninger. Mens farmakogenetisk forskning eksisterer for en rekke medikamentklasser, inkludert antikoagulantia, selektive serotonin-reopptakshemmere, 14 betablokkere, immunsuppressiva og opioider, eksisterer ikke denne typen translasjonsforskning for antikolinergika for UUI. Dermed representerer dette foreslåtte prosjektet et nytt konsept og en unik mulighet til å dramatisk endre UUI farmakoterapi.

Fesoterodine er en ideell antikolinerg medisin for å starte en farmakogenetisk studie på dette feltet. Fesoterodins aktive metabolitt, 5-hydroksymetyltolterodin (5-HMT), metaboliseres av et velkarakterisert cytokrom P450 (CYP) enzym, CYP2D6. CYP2D6-genet har flere genetiske varianter, som resulterer i forskjellige metabolisatorstatuser som spenner fra dårlige metabolisatorer (PM), intermediate metabolizers (IM), omfattende metabolizers (EM), til ultrarapid metabolizers (UM). Disse forskjellige CYP2D6-profilene kan være klinisk viktige, siden de kan bidra til variasjonen i effekt og bivirkninger. Faktisk viste farmasøytiske selskapers data for fesoterodin at PM har en to ganger høyere plasmakonsentrasjon enn EM; Det finnes imidlertid ingen publiserte data om hvordan CYP2D6-metabolisatorstatus korrelerer med kliniske utfall som effekt eller bivirkninger. Evnen til å bruke CYP2D6-metabolisatorstatus for å forutsi hvilke individer som vil oppleve lav effekt eller utvikle AE til fesoterodin, og å bruke alternative terapier hos disse kvinnene, ville utfordre eksisterende terapeutiske paradigmer og ville betydelig fremme klinisk praksis via en farmakogenetisk tilnærming.

Spesifikt mål 1: Å utforske om CYP2D6-metabolisatorstatus kan forutsi effekt i løpet av 4 uker med fesoterodinfumaratbehandling hos eldre kvinner med UUI. Alle forsøkspersoner vil bli startet på fesoterodin 4 mg i 2 uker etterfulgt av 8 mg i 2 uker. Det primære resultatet vil være pasientrapportert behandlingsrespons basert på en 4-punkts skala brukt i fase III kliniske studier.8,9 Vi antar at kvinner som raskt metaboliserer fesoterodin basert på CYP2D6-metabolisatorstatus har større sannsynlighet for å ha lav effekt.

Spesifikt mål 2: Å utforske om CYP2D6-metabolisatorstatus kan forutsi moderate til alvorlige bivirkninger i løpet av 4 uker med fesoterodinfumaratbehandling hos eldre kvinner med UUI. I samme studiedesign som mål #1, vil vi identifisere forsøkspersoner med moderate til alvorlige fesoterodin-relaterte bivirkninger. Vi antar at kvinner som er CYP2D6-fattige metaboliserere har større sannsynlighet for å ha moderate til alvorlige bivirkninger.

Spesifikt mål 3: Å bruke foreløpige data fra denne piloten, proof-of-concept-studien for å planlegge en fremtidig storskala studie for å forutsi utfall av antikolinerg UUI-behandling basert på CYP2D6-metabolisatorstatus. Data angående effektivitetsrater, risiko for moderate alvorlige bivirkninger og innvirkningen av CYP2D6-metabolisatorstatus på effekt og bivirkninger, i tillegg til informasjon om rekruttering, frafall og spørreskjemabyrde, vil gi kritisk informasjon om studiedesign, resultatmål og utvalg. størrelsen på fremtidige, definitive forsøk.

Dette forslaget representerer en innovativ tilnærming til farmakoterapi for UUI, en svært utbredt tilstand med betydelig sykelighet. Farmakogenetikk har et enormt potensial for å identifisere ideelle kandidater for antikolinerg UUI-terapi og å skille individer som kan ha nytte av alternative behandlingsalternativer. Denne banebrytende farmakogenetiske forskningen har potensial til å legge det nødvendige grunnlaget for fremtidig langsiktig forskning som vil optimalisere og tilpasse UUI-terapi for millioner av eldre kvinner.

Design og prosedyrer:

Pasientpopulasjon: Alle kvinner i alderen 50 år eller eldre som ønsker behandling for plagsom UUI vil bli kontaktet for påmelding. Kvinner med ≥ 3 UUI-episoder på en 3-dagers tømmedagbok vil bli inkludert. Selv om kvinner som tidligere har sviktet fesoterodin vil bli ekskludert, forblir de som har sviktet andre UUI antikolinergika kvalifisert etter en 2-ukers utvaskingsperiode.

Personer med syns- eller hørselshemming vil bli inkludert. Ved synshemming vil forskningskoordinatoren gi bistand til å fullføre nødvendige dokumenter. Imidlertid vil de som ikke klarer å fullføre de studierelaterte elementene og besøkene, for eksempel kvinner med kognitiv svikt, basert på det Mini-Cog-validerte spørreskjemaet bli ekskludert.