De respons op fesoterodine begrijpen door middel van genetische evaluatie bij ouderen (URGE) (URGE)

Aandrang-urine-incontinentie (UUI), gekenmerkt door onvoorspelbare en gênante urinelekkage van grote hoeveelheden, is een grote last voor de volksgezondheid voor oudere vrouwen, gezien de hoge prevalentie, de aantasting van de kwaliteit van leven, de daarmee gepaard gaande belasting van de zorgverlener en de aanzienlijke economische kosten. UUI komt significant vaker voor bij oudere volwassenen en treft vrouwen onevenredig vaak, met een prevalentie van 19% bij thuiswonende vrouwen boven de 65 en 60-78% bij vrouwelijke bewoners in langdurige zorg.

Anticholinergica zijn de meest gebruikelijke eerstelijnsbehandeling voor UUI. Hoewel talloze onderzoeken hebben aangetoond dat anticholinergica effectief zijn voor UUI, is de respons op deze medicijnen variabel, aangezien hun effectiviteit vaak wordt beperkt door een slechte respons of bijwerkingen (AE's), zoals cognitieve stoornissen of obstipatie, die vooral problematisch zijn bij oudere volwassenen. . Bovendien concludeerde een uitgebreide systematische review dat geen enkel medicijn definitief superieur is, waardoor clinici geen enkel bewijs hebben om de besluitvorming over medicijnkeuze te sturen. Dientengevolge is UUI-farmacotherapie empirisch en niet gepersonaliseerd, ook al is het duidelijk dat er individuele variaties bestaan ​​in zowel respons als toxiciteit. De behandeling van UUI is vooral een uitdaging in de geriatrische populatie, gezien hun hoger risico op bijwerkingen, polyfarmacie en farmacokinetische veranderingen die optreden met de leeftijd. Het vermogen om te voorspellen welke oudere vrouwen met UUI een lage werkzaamheid zullen ervaren of significante bijwerkingen van anticholinergische medicatie zullen ontwikkelen, zou een paradigmaverschuiving betekenen in de therapeutische praktijk naar deze veel voorkomende en lastige aandoening.

Farmacogenetica kan inzicht verschaffen in hoe de respons op anticholinergische UUI-therapie kan worden voorspeld. Onderzoek heeft al aangetoond dat genetische verschillen in het metabolisme van medicijnen van invloed zijn op de medicijnrespons van een patiënt. "Snelle metaboliseerders" kunnen het medicijn bijvoorbeeld zo snel metaboliseren dat therapeutische niveaus nooit worden bereikt, waardoor de effectiviteit wordt beperkt. Daarentegen kunnen "langzame metaboliseerders" hoge medicijnconcentraties ontwikkelen, wat resulteert in aanzienlijk meer bijwerkingen. Hoewel er farmacogenetisch onderzoek bestaat voor tal van klassen geneesmiddelen, waaronder anticoagulantia, selectieve serotonineheropnameremmers,14 bètablokkers, immunosuppressiva en opioïden, bestaat dit type translationeel onderzoek niet voor anticholinergica voor UUI. Dit voorgestelde project vertegenwoordigt dus een nieuw concept en een unieke kans om UUI-farmacotherapie ingrijpend te veranderen.

Fesoterodine is een ideaal anticholinergicum om een ​​farmacogenetisch onderzoek op dit gebied te starten. De actieve metaboliet van fesoterodine, 5-hydroxymethyltolterodine (5-HMT), wordt gemetaboliseerd door een goed gekarakteriseerd cytochroom P450 (CYP)-enzym, CYP2D6. Het CYP2D6-gen heeft verschillende genetische varianten, die resulteren in verschillende metaboliseerderstatussen, variërend van slechte metaboliseerders (PM), intermediaire metaboliseerders (IM), uitgebreide metaboliseerders (EM) tot ultrasnelle metaboliseerders (UM). Deze verschillende CYP2D6-profielen kunnen klinisch belangrijk zijn, aangezien ze kunnen bijdragen aan de variabiliteit in werkzaamheid en bijwerkingen. Gegevens van farmaceutische bedrijven voor fesoterodine toonden zelfs aan dat PM's een tweemaal hogere plasmaconcentratie hebben dan EM's; er zijn echter geen gepubliceerde gegevens over hoe de status van CYP2D6-metaboliseerder correleert met klinische uitkomsten zoals werkzaamheid of bijwerkingen. Het vermogen om de CYP2D6-metabolisatiestatus te gebruiken om te voorspellen welke personen een lage werkzaamheid zullen ervaren of bijwerkingen van fesoterodine zullen ontwikkelen, en om alternatieve therapieën bij deze vrouwen te gebruiken, zou bestaande therapeutische paradigma's uitdagen en de klinische praktijk aanzienlijk vooruit helpen via een farmacogenetische benadering.

Specifiek doel 1: Onderzoeken of de status van CYP2D6-metaboliseerder de werkzaamheid kan voorspellen gedurende 4 weken behandeling met fesoterodinefumaraat bij oudere vrouwen met UUI. Alle proefpersonen zullen beginnen met fesoterodine 4 mg gedurende 2 weken, gevolgd door 8 mg gedurende 2 weken. Het primaire resultaat is de door de patiënt gerapporteerde respons op de behandeling op basis van een 4-puntsschaal die wordt gebruikt in klinische fase III-onderzoeken.8,9 We veronderstellen dat vrouwen die fesoterodine snel metaboliseren op basis van de CYP2D6-metabolisatiestatus, meer kans hebben op een lage werkzaamheid.

Specifiek doel 2: Onderzoeken of de status van CYP2D6-metaboliseerder matige tot ernstige bijwerkingen kan voorspellen gedurende 4 weken behandeling met fesoterodinefumaraat bij oudere vrouwen met UUI. In dezelfde onderzoeksopzet als doel #1 zullen we proefpersonen identificeren met matige tot ernstige fesoterodine-gerelateerde AE's. We veronderstellen dat vrouwen die slechte CYP2D6-metaboliseerders zijn, meer kans hebben op matige tot ernstige bijwerkingen.

Specifiek doel 3: gebruik maken van voorlopige gegevens van deze proef-, proof-of-concept-studie om een ​​toekomstige grootschalige studie te plannen om de resultaten van anticholinergische UUI-therapie te voorspellen op basis van de CYP2D6-metaboliseerderstatus. Gegevens met betrekking tot werkzaamheidspercentages, risico op matig-ernstige bijwerkingen en de impact van de CYP2D6-metaboliseerderstatus op werkzaamheid en bijwerkingen, naast informatie over werving, uitval en vragenlijstbelasting, zullen de onderzoeksopzet, uitkomstmaten en steekproef kritisch informeren. grootte van toekomstige, definitieve proeven.

Dit voorstel vertegenwoordigt een innovatieve benadering van farmacotherapie voor UUI, een veel voorkomende aandoening met significante morbiditeit. Farmacogenetica heeft een enorm potentieel om ideale kandidaten voor anticholinergische UUI-therapie te identificeren en om individuen te onderscheiden die baat kunnen hebben bij alternatieve behandelingsopties. Dit baanbrekende farmacogenetische onderzoek heeft het potentieel om de noodzakelijke basis te leggen voor toekomstig langetermijnonderzoek dat de UUI-therapie voor miljoenen oudere vrouwen zou optimaliseren en personaliseren.

Ontwerp & Procedures:

Patiëntenpopulatie: Alle vrouwen van 50 jaar of ouder die behandeling wensen voor hinderlijke UUI zullen worden benaderd voor inschrijving. Vrouwen met ≥ 3 UUI-episodes op een 3-daags mictiedagboek worden opgenomen. Hoewel vrouwen bij wie fesoterodine eerder faalde, zullen worden uitgesloten, blijven degenen bij wie andere UUI-anticholinergica hebben gefaald na een wash-outperiode van 2 weken in aanmerking komen.

Onderwerpen met een auditieve of visuele zintuiglijke beperking zullen worden opgenomen. Als er sprake is van een visuele beperking, helpt de onderzoekscoördinator bij het invullen van de benodigde documenten. Degenen die de studiegerelateerde items en bezoeken niet kunnen voltooien, zoals vrouwen met cognitieve stoornissen, op basis van de door Mini-Cog gevalideerde vragenlijst, worden echter uitgesloten.