Fesoterodiinin vasteen ymmärtäminen vanhusten geneettisen arvioinnin avulla (URGE) (URGE)

Pakoinkontinenssi (UUI), jolle on ominaista arvaamaton ja kiusallinen suuri virtsan vuoto, on suuri kansanterveystaakka iäkkäille naisille, koska sen esiintyvyys, elämänlaatu heikkenee, siihen liittyvä omaishoitajien taakka ja huomattavia taloudellisia kustannuksia aiheuttavat. UUI on huomattavasti yleisempi iäkkäillä aikuisilla, ja se vaikuttaa suhteettoman paljon naisiin, ja esiintyvyys on 19 % yhteisössä asuvilla yli 65-vuotiailla naisilla ja 60-78 % pitkäaikaishoidossa olevilla naisilla.

Antikolinergiset lääkkeet ovat UUI:n yleisin ensilinjan hoito. Vaikka lukuisat tutkimukset ovat osoittaneet, että antikolinergit ovat tehokkaita UUI:ssa, vaste näihin lääkkeisiin on vaihteleva, koska niiden tehokkuutta rajoittavat usein huono vaste tai haittatapahtumat (AE), kuten kognitiivinen heikentyminen tai ummetus, jotka ovat erityisen ongelmallisia vanhemmille aikuisille. . Lisäksi kattavassa systemaattisessa katsauksessa todettiin, että mikään lääke ei ole lopullisesti parempi, joten kliinikoille ei jää näyttöä lääkkeiden valintaa koskevan päätöksenteon ohjaamiseksi. Tämän seurauksena UUI-farmakoterapia on empiiristä eikä henkilökohtaista, vaikka on selvää, että yksilöllisiä vaihteluita on sekä vasteessa että toksisuudessa. UUI:n hoito on erityisen haastavaa vanhuksilla, koska heidän riskinsä sairastua haittavaikutuksiin, monihoitoon ja iän myötä tapahtuviin farmakokineettisiin muutoksiin on suurempi. Kyky ennustaa, mitkä iäkkäät naiset, joilla on UUI, kokevat alhaisen tehon tai kehittävät merkittäviä haittavaikutuksia antikolinergisten lääkkeiden vaikutuksesta, olisi paradigman muutos terapeuttisessa käytännössä tähän erittäin yleiseen ja kiusalliseen tilaan.

Farmakogenetiikka voi antaa käsityksen siitä, kuinka ennustaa vaste antikolinergiseen UUI-hoitoon. Tutkimukset ovat jo osoittaneet, että geneettiset erot lääkeaineenvaihdunnassa vaikuttavat potilaan lääkevasteeseen. Esimerkiksi "nopeat metaboloijat" voivat metaboloida lääkkeen niin nopeasti, että terapeuttisia tasoja ei koskaan saavuteta, mikä rajoittaa tehokkuutta. Sitä vastoin "hitaat metaboloijat" voivat kehittää korkeita lääkepitoisuuksia, mikä johtaa merkittävästi enemmän haittavaikutuksiin. Vaikka farmakogeneettistä tutkimusta on olemassa lukuisista lääkeluokista, mukaan lukien antikoagulantit, selektiiviset serotoniinin takaisinoton estäjät,14 beetasalpaajat, immunosuppressantit ja opioidit, tämän tyyppistä translaatiotutkimusta ei ole olemassa UUI:n antikolinergisille aineille. Näin ollen tämä ehdotettu projekti edustaa uutta konseptia ja ainutlaatuista mahdollisuutta muuttaa UUI-lääketerapiaa dramaattisesti.

Fesoterodiini on ihanteellinen antikolinerginen lääke tämän alan farmakogeneettisen tutkimuksen käynnistämiseen. Fesoterodiinin aktiivinen metaboliitti, 5-hydroksimetyylitolterodiini (5-HMT), metaboloituu hyvin karakterisoidun sytokromi P450 (CYP) -entsyymin CYP2D6:n vaikutuksesta. CYP2D6-geenillä on useita geneettisiä muunnelmia, jotka johtavat erilaisiin metaboloijatiloihin, jotka vaihtelevat huonoista metaboloijista (PM), keskimääräisistä metaboloijista (IM), nopeista metaboloijista (EM) ultranopeisiin metaboloijeihin (UM). Nämä erilaiset CYP2D6-profiilit voivat olla kliinisesti tärkeitä, koska ne voivat vaikuttaa tehon ja haittavaikutusten vaihteluun. Itse asiassa lääkeyhtiöiden fesoterodiinia koskevat tiedot osoittivat, että PM:illä on kaksinkertainen pitoisuus plasmassa kuin EM:illä; ei kuitenkaan ole julkaistua tietoa siitä, kuinka CYP2D6:n metaboloijan tila korreloi kliinisten tulosten, kuten tehon tai haittavaikutusten, kanssa. Kyky käyttää CYP2D6-metaboliastatusta sen ennustamiseen, ketkä yksilöt kokevat heikon tehon tai kehittävät haittavaikutuksia fesoterodiinille, ja käyttää vaihtoehtoisia hoitomuotoja näillä naisilla, haastaisi olemassa olevat terapeuttiset paradigmat ja edistäisi merkittävästi kliinistä käytäntöä farmakogeneettisen lähestymistavan avulla.

Erityinen tavoite 1: Selvittää, voiko CYP2D6:n metaboloijan tila ennustaa tehon 4 viikon fesoterodiinifumaraattihoidon aikana iäkkäillä naisilla, joilla on UUI. Kaikille koehenkilöille aloitetaan 4 mg fesoterodiinia 2 viikon ajan ja sen jälkeen 8 mg 2 viikon ajan. Ensisijainen tulos on potilaan ilmoittama hoitovaste, joka perustuu 4-pisteen asteikkoon, jota käytetään vaiheen III kliinisissä tutkimuksissa.8,9 Oletamme, että naisilla, jotka metaboloivat fesoterodiinia nopeasti CYP2D6-metabolaattoristatuksen perusteella, on todennäköisemmin alhainen teho.

Erityinen tavoite 2: Selvittää, voiko CYP2D6:n metaboloijan tila ennustaa kohtalaisia ​​tai vakavia haittavaikutuksia 4 viikon fesoterodiinifumaraattihoidon aikana iäkkäillä naisilla, joilla on UUI. Samassa tutkimussuunnitelmassa kuin tavoite #1, tunnistamme koehenkilöt, joilla on kohtalaisia ​​tai vakavia fesoterodiiniin liittyviä haittavaikutuksia. Oletamme, että naisilla, jotka ovat heikkoja CYP2D6-metaboliaa, on todennäköisemmin kohtalaisia ​​tai vaikeita haittavaikutuksia.

Erityinen tavoite 3: Tämän pilottitutkimuksen alustavien tietojen hyödyntäminen, jotta voidaan suunnitella tulevaa laajamittaista tutkimusta antikolinergisen UUI-hoidon tulosten ennustamiseksi CYP2D6:n metaboloijan tilan perusteella. Tiedot tehokkuudesta, kohtalaisen tai vaikeiden haittavaikutusten riskistä ja CYP2D6-metaboliastatuksen vaikutuksesta tehoon ja haittavaikutuksiin, rekrytointia, keskeyttämistä ja kyselytaakkaa koskevien tietojen lisäksi antavat kriittistä tietoa tutkimuksen suunnittelusta, tulosmittauksista ja otoksesta. tulevien lopullisten kokeiden koko.

Tämä ehdotus edustaa innovatiivista lähestymistapaa UUI:n farmakoterapiaan, joka on erittäin yleinen sairaus, johon liittyy merkittävää sairastuvuutta. Farmakogenetiikassa on valtava potentiaali tunnistaa ihanteelliset ehdokkaat antikolinergiseen UUI-hoitoon ja erottaa yksilöt, jotka voivat hyötyä vaihtoehtoisista hoitovaihtoehdoista. Tämä uraauurtava farmakogeneettinen tutkimus voi luoda tarvittavan pohjan tulevalle pitkän aikavälin tutkimukselle, joka optimoi ja personoi UUI-hoitoa miljoonille iäkkäille naisille.

Suunnittelu ja menettelyt:

Potilaspopulaatio: Kaikki 50-vuotiaat ja sitä vanhemmat naiset, jotka haluavat hoitoa kiusallisen UUI:n vuoksi, otetaan mukaan. Naiset, joilla on ≥ 3 UUI-jaksoa 3 päivän tyhjennyspäiväkirjassa, otetaan mukaan. Vaikka naiset, joille fesoterodiini on aiemmin epäonnistunut, suljetaan pois, ne, jotka ovat epäonnistuneet muilla UUI-antikolinergisilla lääkkeillä, ovat edelleen kelvollisia 2 viikon huuhtoutumisjakson jälkeen.

Koehenkilöt, joilla on kuulo- tai näköaistivamma, otetaan mukaan. Jos näkövamma on olemassa, tutkimuskoordinaattori auttaa tarvittavien asiakirjojen täyttämisessä. Ne, jotka eivät kuitenkaan pysty täyttämään tutkimukseen liittyviä asioita ja käyntejä, kuten kognitiiviset vajaatoimintaa sairastavat naiset, Mini-Cog-validoidun kyselyn perusteella suljetaan pois.