Zrozumienie odpowiedzi na fezoterodynę poprzez ocenę genetyczną osób starszych (URGE) (URGE)

Nietrzymanie moczu z parcia naglącego (UUI), charakteryzujące się nieprzewidywalnym i krępującym wyciekiem dużej objętości moczu, stanowi poważne obciążenie dla zdrowia publicznego starszych kobiet, biorąc pod uwagę jego częste występowanie, pogorszenie jakości życia, związane z tym obciążenie opiekunów i znaczne koszty ekonomiczne. UUI występuje znacznie częściej u osób starszych i nieproporcjonalnie dotyka kobiety, z częstością 19% wśród kobiet mieszkających w społeczności w wieku powyżej 65 lat i 60-78% wśród mieszkanek opieki długoterminowej.

Leki antycholinergiczne są najczęstszą terapią pierwszego rzutu w przypadku UUI. Chociaż liczne badania wykazały, że leki antycholinergiczne są skuteczne w UUI, odpowiedź na te leki jest zmienna, ponieważ ich skuteczność jest często ograniczona przez słabą odpowiedź lub zdarzenia niepożądane (AE), takie jak zaburzenia funkcji poznawczych lub zaparcia, które są szczególnie problematyczne u osób starszych . Ponadto kompleksowy przegląd systematyczny wykazał, że żaden lek nie jest zdecydowanie lepszy, pozostawiając klinicystów bez żadnych dowodów, które mogłyby pomóc w podejmowaniu decyzji dotyczących wyboru leku. W rezultacie farmakoterapia UUI jest empiryczna, a nie spersonalizowana, chociaż jasne jest, że istnieją indywidualne różnice zarówno w odpowiedzi, jak i toksyczności. Leczenie UUI jest szczególnie trudne w populacji geriatrycznej, ze względu na większe ryzyko zdarzeń niepożądanych, polipragmazji i zmian farmakokinetycznych, które pojawiają się wraz z wiekiem. Zdolność do przewidywania, które starsze kobiety z UUI odczują niską skuteczność lub wystąpią znaczące działania niepożądane leków antycholinergicznych, byłaby zmianą paradygmatu w praktyce terapeutycznej na tę bardzo rozpowszechnioną i uciążliwą chorobę.

Farmakogenetyka może zapewnić wgląd w sposób przewidywania odpowiedzi na terapię antycholinergiczną UUI. Badania wykazały już, że różnice genetyczne w metabolizmie leków wpływają na reakcję pacjenta na lek. Na przykład „osoby szybko metabolizujące” mogą metabolizować lek tak szybko, że poziomy terapeutyczne nigdy nie zostaną osiągnięte, co ogranicza skuteczność. Natomiast u „wolno metabolizujących” mogą wystąpić wysokie stężenia leku, co skutkuje znacznie większą liczbą zdarzeń niepożądanych. Podczas gdy badania farmakogenetyczne prowadzone są dla wielu klas leków, w tym antykoagulantów, selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny, 14 beta-blokerów, leków immunosupresyjnych i opioidów, ten rodzaj badań translacyjnych nie istnieje dla leków antycholinergicznych stosowanych w UUI. Zatem proponowany projekt stanowi nowatorską koncepcję i wyjątkową okazję do radykalnej zmiany farmakoterapii UUI.

Fezoterodyna jest idealnym lekiem antycholinergicznym do rozpoczęcia badań farmakogenetycznych w tej dziedzinie. Aktywny metabolit fezoterodyny, 5-hydroksymetylotolterodyna (5-HMT), jest metabolizowany przez dobrze scharakteryzowany enzym cytochromu P450 (CYP), CYP2D6. Gen CYP2D6 ma kilka wariantów genetycznych, które skutkują różnymi statusami metabolizatora, od słabo metabolizujących (PM), średnio metabolizujących (IM), intensywnie metabolizujących (EM) do ultraszybkich metabolizujących (UM). Te różne profile CYP2D6 mogą mieć znaczenie kliniczne, ponieważ mogą przyczyniać się do zmienności skuteczności i zdarzeń niepożądanych. W rzeczywistości dane firmy farmaceutycznej dotyczące fezoterodyny wykazały, że PM mają dwukrotnie wyższe stężenie w osoczu niż EM; jednakże nie ma opublikowanych danych na temat tego, jak status metabolizatora CYP2D6 koreluje z wynikami klinicznymi, takimi jak skuteczność lub zdarzenia niepożądane. Możliwość wykorzystania statusu metabolizatora CYP2D6 do przewidywania, które osoby doświadczą niskiej skuteczności lub rozwiną zdarzenia niepożądane związane z fezoterodyną, oraz do wykorzystania alternatywnych terapii u tych kobiet, stanowiłaby wyzwanie dla istniejących paradygmatów terapeutycznych i znacznie przyspieszyłaby praktykę kliniczną poprzez podejście farmakogenetyczne.

Cel szczegółowy 1: Zbadanie, czy status metabolizatora CYP2D6 może przewidywać skuteczność podczas 4-tygodniowej terapii fumaranem fezoterodyny u starszych kobiet z UUI. Wszystkim pacjentom rozpocznie się podawanie fezoterodyny w dawce 4 mg przez 2 tygodnie, a następnie 8 mg przez 2 tygodnie. Pierwszorzędowym wynikiem będzie zgłaszana przez pacjentów odpowiedź na leczenie w oparciu o 4-punktową skalę stosowaną w badaniach klinicznych III fazy.8,9 Stawiamy hipotezę, że kobiety, które szybko metabolizują fezoterodynę w oparciu o status metabolizatora CYP2D6, częściej mają niską skuteczność.

Cel szczegółowy 2: Zbadanie, czy status metabolizatora CYP2D6 może przewidywać umiarkowane lub ciężkie zdarzenia niepożądane podczas 4-tygodniowej terapii fumaranem fezoterodyny u starszych kobiet z UUI. W tym samym projekcie badania, co w celu nr 1, zidentyfikujemy osoby z umiarkowanymi do ciężkich AE związanymi z fezoterodyną. Stawiamy hipotezę, że kobiety słabo metabolizujące z udziałem CYP2D6 są bardziej narażone na umiarkowane do ciężkich AE.

Cel szczegółowy 3: Wykorzystanie wstępnych danych z tego pilotażowego badania potwierdzającego słuszność koncepcji do zaplanowania przyszłej próby na dużą skalę w celu przewidywania wyników leczenia antycholinergicznego UUI w oparciu o status metabolizatora CYP2D6. Dane dotyczące wskaźników skuteczności, ryzyka wystąpienia zdarzeń niepożądanych o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego oraz wpływu statusu metabolizatora CYP2D6 na skuteczność i zdarzenia niepożądane, oprócz informacji dotyczących rekrutacji, rezygnacji z badania i obciążenia kwestionariuszami, będą stanowić krytyczną informację o projekcie badania, miarach wyników i próbie rozmiar przyszłych, ostatecznych prób.

Ta propozycja przedstawia innowacyjne podejście do farmakoterapii UUI, bardzo rozpowszechnionego stanu o znacznej chorobowości. Farmakogenetyka ma ogromny potencjał, aby zidentyfikować idealnych kandydatów do terapii antycholinergicznej UUI i wyróżnić osoby, które mogą odnieść korzyści z alternatywnych opcji leczenia. Te pionierskie badania farmakogenetyczne mogą położyć podwaliny pod przyszłe długoterminowe badania, które zoptymalizują i zindywidualizują terapię UUI dla milionów starszych kobiet.

Projekt i procedury:

Populacja pacjentów: Wszystkie kobiety w wieku 50 lat lub starsze, które chcą leczyć uciążliwe UUI, zostaną skierowane do rejestracji. Uwzględnione zostaną kobiety z ≥ 3 epizodami UUI w 3-dniowym dzienniczku mikcji. Chociaż kobiety, u których wcześniej nie powiodła się fezoterodyna, zostaną wykluczone, te, u których nie powiodły się inne leki przeciwcholinergiczne UUI, kwalifikują się po 2-tygodniowym okresie wypłukiwania.

Osoby z upośledzeniem słuchu lub wzroku zostaną włączone. W przypadku stwierdzenia wady wzroku, koordynator badań zapewni pomoc w skompletowaniu niezbędnych dokumentów. Jednak osoby, które nie będą w stanie ukończyć pozycji i wizyt związanych z badaniem, takie jak kobiety z zaburzeniami poznawczymi, na podstawie zweryfikowanego kwestionariusza Mini-Cog, zostaną wykluczone.