Compreendendo a resposta à fesoterodina por meio da avaliação genética em idosos (URGE) (URGE)

A incontinência urinária de urgência (IUU), caracterizada por perda imprevisível e embaraçosa de grande volume de urina, é um grande problema de saúde pública para as mulheres idosas, devido à sua alta prevalência, comprometimento da qualidade de vida, sobrecarga associada do cuidador e custos econômicos substanciais. A IUU é significativamente mais prevalente em adultos mais velhos e afeta desproporcionalmente as mulheres, com prevalência de 19% em mulheres residentes na comunidade com mais de 65 anos e 60-78% em residentes do sexo feminino em cuidados prolongados.

Medicamentos anticolinérgicos são a terapia de primeira linha mais comum para IUU. Embora numerosos estudos tenham demonstrado que os anticolinérgicos são eficazes para IUU, a resposta a esses medicamentos é variável, pois sua eficácia é frequentemente limitada por uma resposta ruim ou eventos adversos (EAs), como comprometimento cognitivo ou constipação, que são particularmente problemáticos em adultos mais velhos . Além disso, uma revisão sistemática abrangente concluiu que nenhum medicamento é definitivamente superior, deixando os médicos sem nenhuma evidência para orientar a tomada de decisão em relação à escolha do medicamento. Como resultado, a farmacoterapia da IUU é empírica e não personalizada, embora seja claro que existem variações individuais tanto na resposta quanto na toxicidade. O tratamento da IUU é especialmente desafiador na população geriátrica, devido ao maior risco de EAs, polifarmácia e alterações farmacocinéticas que ocorrem com a idade. A capacidade de prever quais mulheres idosas com IUU terão baixa eficácia ou desenvolverão eventos adversos significativos com medicamentos anticolinérgicos seria uma mudança de paradigma na prática terapêutica para essa condição altamente prevalente e incômoda.

A farmacogenética pode fornecer informações sobre como prever a resposta à terapia anticolinérgica IUU. A pesquisa já mostrou que as diferenças genéticas no metabolismo da droga afetam a resposta do paciente à droga. Por exemplo, "metabolizadores rápidos" podem metabolizar a droga tão rapidamente que os níveis terapêuticos nunca são alcançados, limitando a eficácia. Em contraste, "metabolizadores lentos" podem desenvolver altas concentrações de drogas, resultando em significativamente mais EAs. Embora exista pesquisa farmacogenética para várias classes de drogas, incluindo anticoagulantes, inibidores seletivos da recaptação de serotonina,14 betabloqueadores, imunossupressores e opioides, esse tipo de pesquisa translacional não existe para anticolinérgicos para IUU. Assim, este projeto proposto representa um novo conceito e uma oportunidade única para mudar drasticamente a farmacoterapia da IUU.

A fesoterodina é um medicamento anticolinérgico ideal para iniciar um estudo farmacogenético neste campo. O metabólito ativo da fesoterodina, 5-hidroximetil tolterodina (5-HMT), é metabolizado por uma enzima bem caracterizada do citocromo P450 (CYP), CYP2D6. O gene CYP2D6 possui diversas variantes genéticas, que resultam em diferentes status metabolizadores, desde metabolizadores fracos (PM), metabolizadores intermediários (IM), metabolizadores extensos (EM) até metabolizadores ultrarrápidos (UM). Esses diferentes perfis de CYP2D6 podem ser clinicamente importantes, pois podem contribuir para a variabilidade na eficácia e EAs. De fato, os dados da empresa farmacêutica para a fesoterodina demonstraram que os PMs têm uma concentração plasmática duas vezes maior do que os EMs; no entanto, não existem dados publicados sobre como o status do metabolizador CYP2D6 se correlaciona com resultados clínicos, como eficácia ou EAs. A capacidade de usar o status do metabolizador CYP2D6 para prever quais indivíduos terão baixa eficácia ou desenvolverão EAs para a fesoterodina e para utilizar terapias alternativas nessas mulheres desafiaria os paradigmas terapêuticos existentes e avançaria significativamente a prática clínica por meio de uma abordagem farmacogenética.

Objetivo Específico 1: Explorar se o status do metabolizador CYP2D6 pode prever a eficácia durante 4 semanas de terapia com fumarato de fesoterodina em mulheres idosas com IUU. Todos os indivíduos iniciarão fesoterodina 4 mg por 2 semanas, seguido de 8 mg por 2 semanas. O resultado primário será a resposta ao tratamento relatada pelo paciente com base em uma escala de 4 pontos utilizada em ensaios clínicos de fase III.8,9 Nossa hipótese é que as mulheres que metabolizam rapidamente a fesoterodina com base no status do metabolizador CYP2D6 são mais propensas a ter baixa eficácia.

Objetivo Específico 2: Explorar se o status do metabolizador CYP2D6 pode prever eventos adversos moderados a graves durante 4 semanas de terapia com fumarato de fesoterodina em mulheres idosas com IUU. No mesmo desenho de estudo do Objetivo nº 1, identificaremos indivíduos com EAs relacionados à fesoterodina moderados a graves. Nossa hipótese é que as mulheres que são metabolizadoras pobres de CYP2D6 são mais propensas a ter EAs moderados a graves.

Objetivo Específico 3: Utilizar os dados preliminares deste estudo piloto de prova de conceito para planejar um futuro estudo em grande escala para prever os resultados da terapia anticolinérgica IUU com base no status do metabolizador CYP2D6. Dados sobre taxas de eficácia, risco de EAs moderados a graves e o impacto do status do metabolizador CYP2D6 na eficácia e EAs, além de informações sobre recrutamento, abandono e carga do questionário, informarão criticamente o desenho do estudo, medidas de resultados e amostra tamanho dos ensaios futuros e definitivos.

Esta proposta representa uma abordagem inovadora de farmacoterapia para IUU, uma condição altamente prevalente com morbidade significativa. A farmacogenética tem um tremendo potencial para identificar candidatos ideais para terapia anticolinérgica IUU e para distinguir indivíduos que podem se beneficiar de opções alternativas de tratamento. Essa pesquisa farmacogenética pioneira tem o potencial de estabelecer as bases necessárias para futuras pesquisas de longo prazo que otimizariam e personalizariam a terapia IUU para milhões de mulheres idosas.

Projeto e Procedimentos:

População de Pacientes: Todas as mulheres com 50 anos ou mais que desejam tratamento para IUU incômoda serão abordadas para inscrição. Mulheres com ≥ 3 episódios de UUI em um diário miccional de 3 dias serão incluídas. Embora as mulheres que falharam anteriormente com a fesoterodina sejam excluídas, aquelas que falharam com outros anticolinérgicos UUI permanecem elegíveis após um período de washout de 2 semanas.

Indivíduos com deficiência sensorial auditiva ou visual serão incluídos. Se houver deficiência visual, o coordenador da pesquisa fornecerá assistência para preencher os documentos necessários. No entanto, serão excluídos aqueles que não conseguirem preencher os itens e visitas relacionados ao estudo, como mulheres com comprometimento cognitivo, com base no questionário validado Mini-Cog.