高齢者における遺伝子評価によるフェソテロジンへの反応の理解 (URGE) (URGE)

切迫性尿失禁 (UUI) は、予測不可能で恥ずかしい大量の尿漏れを特徴とし、有病率が高く、生活の質が損なわれ、介護者の負担が大きく、経済的コストが大きいことを考えると、年配の女性にとって大きな公衆衛生上の負担となっています。 UUI は高齢者に顕著に多く、女性に偏っており、地域に住む 65 歳以上の女性の有病率は 19%、長期療養中の女性居住者の有病率は 60 ～ 78% です。

抗コリン薬は、UUI の最も一般的な第一選択療法です。 多くの試験で抗コリン薬がUUIに有効であることが示されていますが、これらの薬物療法に対する反応はさまざまです。なぜなら、それらの有効性は反応不良や認知障害や便秘などの有害事象（AE）によって制限されることが多いためです。これらは特に高齢者で問題になります. さらに、包括的なシステマティック レビューでは、決定的に優れた薬剤は 1 つもなく、薬剤の選択に関する意思決定の指針となるエビデンスが臨床医に残されていないと結論付けられています。 結果として、UUI 薬物療法は経験に基づいており、個別化されていませんが、応答と毒性の両方に個人差が存在することは明らかです。 UUI の治療は、年齢とともに発生する AE、ポリファーマシー、および薬物動態の変化のリスクが高いことを考えると、高齢者集団では特に困難です。 どの UUI の高齢女性が抗コリン薬の効果が低いか、または重大な有害事象を発症するかを予測する能力は、この非常に一般的で厄介な状態への治療実践のパラダイムシフトになるでしょう.

薬理遺伝学は、抗コリン作動性 UUI 療法に対する反応を予測する方法についての洞察を提供する可能性があります。 薬物代謝の遺伝的差異が患者の薬物反応に影響を与えることが研究ですでに示されています。 たとえば、「高速代謝者」は薬物を非常に急速に代謝するため、治療レベルに決して達せず、有効性が制限される場合があります。 対照的に、「遅い代謝者」は薬物濃度が高くなり、有害事象が大幅に増加する可能性があります。 抗凝固薬、選択的セロトニン再取り込み阻害薬、14 ベータ遮断薬、免疫抑制薬、オピオイドなど、さまざまな種類の薬物について薬理遺伝学的研究が行われていますが、UUI に対する抗コリン薬については、この種のトランスレーショナル リサーチは存在しません。 したがって、この提案されたプロジェクトは、UUI 薬物療法を劇的に変える新しい概念とユニークな機会を表しています。

フェソテロジンは、この分野で薬理遺伝学的研究を開始するための理想的な抗コリン薬です。 フェソテロジンの活性代謝物である 5-ヒドロキシメチル トルテロジン (5-HMT) は、よく特徴付けられたシトクロム P450 (CYP) 酵素、CYP2D6 によって代謝されます。 CYP2D6 遺伝子にはいくつかの遺伝的変異があり、その結果、低代謝型 (PM)、中間代謝型 (IM)、高代謝型 (EM)、超高速代謝型 (UM) に至るまで、さまざまな代謝状態が生じます。 これらの異なる CYP2D6 プロファイルは、有効性と AE の変動性に寄与する可能性があるため、臨床的に重要である可能性があります。 実際、フェソテロジンに関する製薬会社のデータは、PM が EM よりも 2 倍高い血漿濃度を有することを示しています。ただし、CYP2D6 の代謝状態が有効性や AE などの臨床転帰とどのように相関するかについての公開データはありません。 CYP2D6 代謝状態を使用して、どの個人がフェソテロジンに対して低い有効性を経験するか AE を発症するかを予測し、これらの女性に代替療法を利用する能力は、既存の治療パラダイムに挑戦し、薬理遺伝学的アプローチを介して臨床診療を大幅に進歩させるでしょう。

特定の目的 1: CYP2D6 の代謝状態が、UUI の高齢女性における 4 週間のフマル酸フェソテロジン療法の有効性を予測できるかどうかを調べること。 すべての被験者は、フェソテロジン 4mg を 2 週間、続いて 8mg を 2 週間服用します。 主な結果は、第 III 相臨床試験で使用される 4 点尺度に基づく患者報告の治療反応です。8,9 CYP2D6 代謝状態に基づいてフェソテロジンを急速に代謝する女性は、有効性が低い可能性が高いという仮説を立てています。

特定の目的 2: CYP2D6 代謝状態が、UUI の高齢女性における 4 週間のフマル酸フェソテロジン療法中の中等度から重度の有害事象を予測できるかどうかを調べること。 目的＃1と同じ研究デザインで、中等度から重度のフェソテロジン関連のAEを持つ被験者を特定します。 CYP2D6 の低代謝である女性は、中等度から重度の AE を発症する可能性が高いという仮説を立てています。

特定の目的 3: CYP2D6 代謝状態に基づいて抗コリン作動性 UUI 療法の結果を予測するための将来の大規模試験を計画するために、このパイロットの概念実証研究からの予備データを利用すること。 有効率、中等度から重度の AE のリスク、有効性と AE に対する CYP2D6 代謝状態の影響に関するデータは、採用、ドロップアウト、およびアンケートの負担に関する情報に加えて、研究デザイン、結果の測定およびサンプルに重要な情報を提供します。将来の決定的な試験の規模。

この提案は、重大な罹患率を伴う非常に一般的な状態であるUUIの薬物療法への革新的なアプローチを表しています。 薬理遺伝学は、抗コリン作動性 UUI 療法の理想的な候補を特定し、代替治療オプションの恩恵を受ける可能性のある個人を区別する大きな可能性を秘めています。 この先駆的な薬理遺伝学的研究は、何百万人もの高齢女性の UUI 療法を最適化し、個別化する将来の長期研究に必要な基礎を築く可能性を秘めています。

設計と手順:

患者集団: 煩わしい UUI の治療を希望する 50 歳以上のすべての女性に、登録を求めます。 3日間の排尿日誌に3回以上のUUIエピソードを持つ女性が含まれます。 以前にフェソテロジンに失敗した女性は除外されますが、他のUUI抗コリン作動薬に失敗した女性は、2週間のウォッシュアウト期間後も資格があります.

聴覚障害または視覚障害のある被験者が含まれます。 視覚障害がある場合は、調査コーディネーターが必要書類の作成を支援します。 ただし、Mini-Cog で検証されたアンケートに基づいて、認知障害のある女性など、研究関連の項目と訪問を完了することができない人は除外されます。