Понимание реакции на фезотеродин с помощью генетической оценки пожилых людей (URGE) (URGE)

Ургентное недержание мочи (УНМ), характеризующееся непредсказуемой и вызывающей затруднения утечкой мочи большого объема, представляет собой серьезное бремя для пожилых женщин с точки зрения общественного здравоохранения, учитывая его высокую распространенность, ухудшение качества жизни, связанную с этим нагрузку на лиц, осуществляющих уход, и значительные экономические затраты. UUI значительно чаще встречается у пожилых людей и непропорционально поражает женщин, с распространенностью 19% среди женщин старше 65 лет, проживающих в сообществе, и 60-78% среди женщин, проживающих в учреждениях длительного ухода.

Антихолинергические препараты являются наиболее распространенной терапией первой линии для UUI. Хотя многочисленные исследования показали, что антихолинергические препараты эффективны при ННМ, ответ на эти препараты варьирует, поскольку их эффективность часто ограничивается плохим ответом или нежелательными явлениями (НЯ), такими как когнитивные нарушения или запоры, которые особенно проблематичны для пожилых людей. . Кроме того, всесторонний систематический обзор пришел к выводу, что ни одно лекарство не является однозначно лучшим, что оставляет клиницистов без каких-либо доказательств, которыми можно было бы руководствоваться при принятии решений относительно выбора лекарств. В результате фармакотерапия УНМ является эмпирической и не персонализированной, хотя ясно, что существуют индивидуальные различия как в реакции, так и в токсичности. Лечение УНМ особенно сложно для гериатрической популяции, учитывая более высокий риск НЯ, полипрагмазии и фармакокинетических изменений, возникающих с возрастом. Возможность предсказать, у каких пожилых женщин с НМН будет наблюдаться низкая эффективность или у кого разовьются серьезные побочные эффекты при приеме антихолинергических препаратов, будет означать сдвиг парадигмы в терапевтической практике в сторону этого широко распространенного и беспокоящего состояния.

Фармакогенетика может дать представление о том, как предсказать реакцию на антихолинергическую терапию УМН. Исследования уже показали, что генетические различия в метаболизме лекарств влияют на реакцию пациента на лекарство. Например, «быстрые метаболизаторы» могут метаболизировать лекарство так быстро, что терапевтические уровни никогда не достигаются, что ограничивает эффективность. Напротив, у «медленных метаболизаторов» могут образовываться высокие концентрации препарата, что приводит к значительно большему количеству НЯ. В то время как фармакогенетические исследования существуют для многочисленных классов препаратов, включая антикоагулянты, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина,14 бета-блокаторы, иммунодепрессанты и опиоиды, такого рода трансляционных исследований не существует для антихолинергических средств при НМН. Таким образом, предлагаемый проект представляет собой новую концепцию и уникальную возможность кардинально изменить фармакотерапию ННМ.

Фезотеродин является идеальным антихолинергическим препаратом для начала фармакогенетического исследования в этой области. Активный метаболит фезотеродина, 5-гидроксиметилтолтеродин (5-HMT), метаболизируется хорошо изученным ферментом цитохрома P450 (CYP), CYP2D6. Ген CYP2D6 имеет несколько генетических вариантов, которые приводят к различным статусам метаболизаторов, начиная от слабых метаболизаторов (PM), промежуточных метаболизаторов (IM), экстенсивных метаболизаторов (EM) до сверхбыстрых метаболизаторов (UM). Эти разные профили CYP2D6 могут иметь клиническое значение, поскольку они могут способствовать вариабельности эффективности и НЯ. Фактически, данные фармацевтических компаний по фезотеродину показали, что PM имеют концентрацию в плазме в два раза выше, чем EM; однако нет опубликованных данных о том, как статус метаболизатора CYP2D6 коррелирует с клиническими исходами, такими как эффективность или НЯ. Возможность использовать статус метаболизатора CYP2D6, чтобы предсказать, у каких людей будет наблюдаться низкая эффективность или развитие НЯ при приеме фезотеродина, и использовать альтернативные методы лечения у этих женщин, бросит вызов существующим терапевтическим парадигмам и значительно продвинет клиническую практику за счет фармакогенетического подхода.

Конкретная цель 1: изучить, может ли статус метаболизатора CYP2D6 предсказать эффективность в течение 4 недель терапии фезотеродином фумаратом у пожилых женщин с НМН. Все субъекты будут начинать с 4 мг фезотеродина в течение 2 недель, а затем 8 мг в течение 2 недель. Первичным результатом будет ответ пациента на лечение, основанный на 4-балльной шкале, используемой в клинических испытаниях фазы III.8,9 Мы предполагаем, что женщины, которые быстро метаболизируют фезотеродин на основании статуса метаболизатора CYP2D6, с большей вероятностью будут иметь низкую эффективность.

Конкретная цель 2. Изучить, может ли статус метаболизатора CYP2D6 предсказать умеренные или тяжелые нежелательные явления в течение 4 недель терапии фезотеродином фумаратом у пожилых женщин с недержанием мочи. В том же дизайне исследования, что и цель № 1, мы выявим субъектов с умеренными и тяжелыми НЯ, связанными с фезотеродином. Мы предполагаем, что женщины со слабым метаболизмом CYP2D6 чаще имеют умеренные и тяжелые НЯ.

Конкретная цель 3: Использовать предварительные данные этого экспериментального исследования для подтверждения концепции, чтобы спланировать будущее крупномасштабное исследование для прогнозирования результатов антихолинергической терапии НМН на основе статуса метаболизатора CYP2D6. Данные о показателях эффективности, риске умеренно-тяжелых НЯ и влиянии статуса метаболизатора CYP2D6 на эффективность и НЯ, в дополнение к информации о наборе, выбывании и нагрузке на анкеты, будут иметь решающее значение для дизайна исследования, показателей результатов и выборки. размер будущих, окончательных испытаний.

Это предложение представляет собой инновационный подход к фармакотерапии UUI, широко распространенного состояния со значительной заболеваемостью. Фармакогенетика обладает огромным потенциалом для выявления идеальных кандидатов на антихолинергическую терапию НМН и выявления лиц, которым могут быть полезны альтернативные варианты лечения. Это новаторское фармакогенетическое исследование может заложить необходимую основу для будущих долгосрочных исследований, которые позволят оптимизировать и персонализировать терапию НМН для миллионов пожилых женщин.

Дизайн и процедуры:

Популяция пациентов: Все женщины в возрасте 50 лет и старше, желающие получить лечение от надоедливого UUI, будут зачислены в программу. Будут включены женщины с ≥ 3 эпизодами недержания мочи в 3-дневном дневнике мочеиспускания. Хотя женщины, ранее не принимавшие фезотеродин, будут исключены, женщины, у которых другие антихолинергические средства УМН оказались неэффективными, остаются пригодными для лечения после 2-недельного периода вымывания.

Субъекты со слуховыми или зрительными сенсорными нарушениями будут включены. При наличии нарушений зрения координатор исследования окажет помощь в заполнении необходимых документов. Тем не менее, те, кто не может заполнить пункты и посещения, связанные с исследованием, например женщины с когнитивными нарушениями, на основании утвержденного вопросника Mini-Cog, будут исключены.