抗 TGF-β 细胞毒性 T 淋巴细胞治疗 EBV 阳性鼻咽癌 / RESIST-NPC
对 EBV 阳性鼻咽癌 (RESIST-NPC) 患者施用 TGF-β 抗性细胞毒性 T 淋巴细胞
患者患有鼻咽癌 (NPC)。 这项研究是一项使用特殊免疫细胞的基因转移研究。
大多数鼻咽癌患者在诊断前或诊断时都有感染导致传染性单核细胞增多症爱泼斯坦巴尔病毒 (EBV) 的病毒的证据。 在几乎所有晚期鼻咽癌患者的癌细胞中都发现了EBV，这表明它可能在致病中发挥作用。 被 EB 病毒感染的癌细胞能够躲避人体的免疫系统并逃脱破坏。 我们想看看经过训练可以识别和杀死 EBV 感染细胞的特殊部分的特殊白细胞（称为 T 细胞）是否可以在患者血液中存活并影响肿瘤。
我们已经为 30 名活动性 NPC 患者提供了 EBV 特异性细胞毒性 T 细胞，并且在 30 名患者中的 14 名患者中发现了抗肿瘤活性。 我们现在正试图找出是否可以改进这种治疗方法。
首先，我们要提供 T 细胞，其中更多的细胞识别 NPC 细胞上表达的四种 EBV 蛋白中的至少两种。 我们称这些细胞为 NPC 特异性细胞毒性 T 细胞。
其次，我们发现如果我们在 T 细胞中添加一种称为 DNR（显性阴性受体）的受体，T 细胞的工作效果会更好。 DNR 使 T 细胞对 TGFbeta 产生抵抗力，TGFbeta 是癌细胞分泌的一种因子，可帮助它们逃避被免疫系统杀死。 因此，在这项研究中，我们将把 DNR 基因放入 NPC 特异性 T 细胞（DNR.NPC-specific T 细胞）中。
在其他使用 T 细胞的临床研究中，一些研究人员发现，在 T 细胞输注前进行化疗可以延长 T 细胞在体内停留的时间，从而提高 T 细胞的作用。 在 T 细胞输注前进行化疗称为淋巴细胞清除，因为化疗是专门用来减少体内淋巴细胞数量的。 首先减少患者淋巴细胞的数量应该允许我们注入的 T 细胞在他们体内扩张和停留更长时间，并可能更有效地杀死癌细胞。
我们将用于淋巴细胞清除的化疗是环磷酰胺和氟达拉滨的组合。 环磷酰胺和氟达拉滨是免疫疗法临床试验中最常用于淋巴细胞清除的化疗药物。
研究概览
详细说明
将从患者身上采集血液以制造 LMP/BARF1/EBNA1 (NPC) 特异性 T 细胞。 为了培养 NPC 特异性 T 细胞，我们必须使用称为抗原呈递细胞的特殊细胞，这种细胞可以训练患者的 T 细胞成为 NPC 特异性细胞。 抗原呈递细胞，即所谓的单核细胞或树突细胞，将从患者的血液中生长/分离。 此外，我们使用一种名为 K562 的细胞系作为抗原呈递细胞，其中已将基因放入其中，从而促进患者的 T 细胞生长。 K562细胞是癌细胞。 因此，如果注射它们可能会导致癌症。 这些细胞经过辐射处理，因此无法生长。
这些抗原呈递细胞涂有一种特殊生产的 LMP、EBNA1 和 BARF 蛋白质片段混合物，称为肽。 然后，这些包被的抗原呈递细胞被用于在生长因子存在的情况下生成患者的 NPC 特异性 T 细胞。 为了让 DNR 附着在这些 NPC 特异性 T 细胞的表面，我们还将 DNR 基因插入到 NPC 特异性 T 细胞（DNR.NPC 特异性 T 细胞）中。 这是通过一种称为逆转录病毒的病毒完成的，这种病毒是为这项研究而制造的。 这种病毒会携带 DNR 基因进入细胞。
一旦我们制备了足够数量的 DNR.NPC 特异性 T 细胞，我们将冷冻细胞并对其进行测试，以确保它们能够识别 NPC 中存在的 EBV 蛋白。
患者将接受 1) 两剂 DNR.NPC 特异性 T 细胞（第二剂将在第一剂后 2 周给予）或 2) 环磷酰胺和氟达拉滨治疗 3 天，然后再接受 DNR.NPC 特异性 T 细胞细胞。
环磷酰胺和氟达拉滨将通过插入静脉或患者导管端口的针头给药。
T 细胞将被解冻并通过中心线输注，或通过患者手臂的静脉输注 1 至 10 分钟。 患者将在输液后在诊所接受 1 至 4 小时的随访。
所有治疗都将由德克萨斯儿童医院或休斯顿卫理公会医院的细胞和基因治疗中心提供。
治疗前的医学检查：
在接受治疗之前，患者将接受一系列标准医学检查：
体格检查 影像学检查 血液检查以测量血细胞、肾和肝功能 通过常规影像学检查测量肿瘤。 我们将使用之前用于跟踪患者肿瘤的成像研究：计算机断层扫描 (CT)、磁共振成像 (MRI) 或正电子发射断层扫描 (PET/CT)
治疗期间和治疗后的医学检查：
患者在接受输液时和之后将接受标准医学检查：
体格检查 血液检查以测量血细胞、肾脏和肝功能 第一次 T 细胞输注后 8 周的影像学研究（对于仅接受 DNR.NPC 特异性 T 细胞的患者）或 T 细胞输注后 6 周的影像学研究（对于在 DNR.NPC 特异性 T 细胞输注前接受氟达拉滨和环磷酰胺的患者）。
要了解更多关于 DNR.NPC 特异性 T 细胞的工作方式以及它们在体内的持续时间，将在化疗前额外抽取 60ml 或 3ml/kg 体重的血液（以较少者为准）（用于接受化疗的患者），T细胞输注当天（T细胞输注前和结束时），1、2、3、4、6、8周（最后一个时间点仅针对患者仅接受 DNR.NPC 特异性 T 细胞）在 T 细胞输注后，每 3 个月一次，持续 1 年，每 6 个月一次，持续 4 年，然后每年一次，共 15 年。 第一次 T 细胞输注后 3 至 4 天可能会抽取一份额外的血样；这是可选的。 该体积被认为是安全的，但如果患者贫血则可能会减少。 除了验血之外，患者还将接受上述 2 项影像学检查。
在上面列出的时间点，如果在患者血液中发现一定量的 DNR.NPC 特异性 T 细胞，则可能需要额外采集 5ml 血液进行额外检测。
研究类型
注册 (估计的)
阶段
- 阶段1
联系人和位置
学习地点
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Texas
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Houston、Texas、美国、77030
- Texas Children's Hospital
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
- 孩子
- 成人
- 年长者
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
患者在采购时必须符合以下资格纳入标准：
- 首次或随后复发或原发难治性鼻咽癌
- EBV阳性肿瘤
- 向患者/监护人解释、理解并签署的知情同意书。 患者/监护人获得知情同意书副本
患者必须满足以下资格标准才能接受治疗：
- 首次或随后复发或原发难治性鼻咽癌
- EBV阳性肿瘤
- 预期寿命大于或等于 6 周的患者
- 胆红素小于或等于正常上限的 3 倍
- AST 小于或等于正常上限的 5 倍
- ANC>750/微升
- 血小板 > 50,000/微升
- Hgb ≥ 7.0g/dl（可输血）
- 肌酐小于或等于年龄正常上限的 2 倍，肌酐清除率（由 Cockcroft Gault 或 Schwartz 估计）大于或等于 60 毫升/分钟
- 在室内空气中 > 90% 的脉搏血氧饱和度
- 进入研究前 4 周停止研究性治疗
- Karnofsky 或 Lansky 评分大于或等于 50%
- 性活跃的患者必须愿意在研究期间和研究结束后的 6 个月内使用一种更有效的避孕方法。 男性伴侣应使用避孕套。
- 向患者/监护人解释、理解并签署的知情同意书。 患者/监护人提供知情同意书副本。
排除标准：
采购时：
•已知的 HIV 阳性
治疗时：
- 怀孕或哺乳期
- 严重并发感染
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：DNR.NPC 特异性 T 细胞或 DNR.NPC 特异性 T 细胞 + c/f
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根据以下给药方案，每位患者将接受 2 次输注，间隔 14 天： 剂量水平 1： 第 0 天：2 x 10^7 个细胞/m^2 第 14 天：2 x 10^7 个细胞/m^2 剂量根据总T细胞数计算。 在接受 DNR.NPC 特异性 T 细胞之前，患者将接受环磷酰胺和氟达拉滨 3 天。 每位患者将根据以下给药方案接受输液： 剂量水平 2： 第 -4 天到 -2 天的 Cy/Flu，然后第 0 天、第 1 天或第 2 天 4 x 10^7 个细胞/m^2 剂量等级 3： 第 -4 天到 -2 天的 Cy/Flu，然后第 0 天、第 1 天或第 2 天 1 x 10^8 个细胞/m^2 |
研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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具有剂量限制毒性的受试者人数
大体时间：8周
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确定在 EBV 阳性鼻咽癌 (NPC) 患者中增加剂量水平的自体 TGFbeta 抗性 NPC 特异性细胞毒性 T 淋巴细胞静脉输注剂量水平 2 和 3 的淋巴细胞清除化疗的安全性。
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8周
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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输注后血液中的 T 细胞数量
大体时间：15年
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确定 TGFbeta 抗性鼻咽癌特异性 T 细胞的存活率和免疫功能。
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15年
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其他结果措施
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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对 T 细胞有反应的患者人数
大体时间：8周
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评估抗 TGFbeta 的 NPC 特异性 T 细胞的抗病毒和抗肿瘤作用。
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8周
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合作者和调查者
合作者
调查人员
- 首席研究员：Helen Heslop, MD、Baylor College of Medicine/Texas Children's Hospital /Houston Methodist Hospital
研究记录日期
研究主要日期
学习开始
初级完成 (实际的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
与本研究相关的术语
其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- H-33954: RESIST-NPC
- P01CA094237 (美国 NIH 拨款/合同)
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