Tremelimumab 加 MEDI3617 在不可切除的 III 期或 IV 期黑色素瘤患者中的 I 期临床试验

纳入标准：

• 参与者必须符合以下筛选检查标准才有资格参与研究：
• 参与者必须患有经组织学证实的转移性或不可切除的黑色素瘤；
• 参与者必须患有可测量的疾病，定义为至少一个病变可以在至少一个维度（要记录的最长直径）上准确测量为 ≥ 20 毫米，使用常规技术或 ≥ 10 毫米，使用螺旋 CT 扫描。 可测量疾病的评估见第 10 节；
• 自先前治疗（化疗、放疗、激素治疗）以来至少 4 周；
• 年龄≥18岁；
• 预期寿命超过 12 周；
• ECOG 体能状态 0-1
• 从与先前治疗相关的所有毒性中恢复到可接受的基线状态（关于实验室毒性，请参见以下限制）或美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准（NCI CTCAE）第 4 版，0 级或 1 级，除了不被视为安全风险的毒性，例如脱发或白斑

• 参与者必须在 14 天内确定足够的骨髓、肝和肾功能，定义为：

  • 血小板计数≥100,000/mm3
  • 中性粒细胞绝对计数≥1,000/mm3
  • 血红蛋白 ≥ 9 克/分升
  • 总胆红素≤ 1.5 x ULN（正常上限），但有记录的吉尔伯特综合征（> 5 x ULN）或肝转移的受试者除外，他们的基线总胆红素必须≤ 3.0 mg / dL
  • 天冬氨酸转氨酶 (AST) 和丙氨酸转氨酶 (ALT) ≤ 3 x ULN（如果存在肝转移，则≤5 x ULN）
  • 血清肌酐 ≤ 2.0 mg/dL 或计算的肌酐清除率 ≥ 50 mL/min，由 Cockcroft-Gault 方程确定；
  • INR <1.1 X 机构正常上限
• 人类免疫缺陷病毒 (HIV)、乙型肝炎和丙型肝炎的阴性筛查试验结果。如果阳性结果不表示真正的活动性或慢性感染，受试者可以在与首席研究员讨论后进入研究。

• 与未绝育男性伴侣发生性行为的育龄女性必须在研究药物首次给药前 28 天使用高效避孕方法，并且必须同意在最后一次给药后继续使用此类预防措施 180 天研究产品；在此之后停止避孕应与负责的医生讨论。 定期禁欲、节律法和戒断法是不可接受的避孕方法。 他们还必须在研究产品最终剂量后的 180 天内停止捐献卵细胞。

  • 有生育能力的女性定义为未通过手术绝育（即双侧输卵管结扎术、双侧卵巢切除术或全子宫切除术）或绝经后（定义为 12 个月无月经且无其他医学原因）的女性；
  • 一种高效的避孕方法被定义为在持续和正确使用时导致低失败率（即每年低于 1%）的方法。
• 与有生育潜力的女性伴侣发生性行为的未绝育男性必须在最后一次给药后第 1 天至第 90 天使用高效避孕方法。 此外，他们必须在研究产品的最终剂量后 90 天内避免捐精；

• 高效的避孕方法

  • 屏障方法

    • 含杀精子剂的男用避孕套
    • 铜质 T 型宫内节育器
    • 左炔诺孕酮宫内缓释系统（例如 Mirena®）（这也被认为是一种激素方法）

  • 激素方法

    • 植入物
    • 激素注射或注射
    • 组合丸
    • 迷你药丸
    • 修补

排除标准：

• 在筛选时表现出以下任何情况的参与者将没有资格参加该研究。
• 在进入研究前 4 周内（亚硝基脲类或丝裂霉素 C 为 6 周）接受过化疗或放疗的参与者，或因 4 周前给药而导致的不良事件尚未恢复的参与者；
• 接受过任何针对 CTLA-4 的先前单克隆抗体；
• 接受免疫治疗期间任何≥ 3 级免疫相关不良事件 (irAE) 或进入研究时任何未解决的 irAE
• 对与 tremelimumab 或产品的任何成分具有相似生物成分的化合物有过敏史的参与者；
• 先前全身治疗的最后一剂（例如 化疗、靶向治疗等）或放疗（姑息性放疗除外）在治疗第一天前不到 14 天接受过；
• 在过去 4 周内同时参加另一项临床研究或收到研究产品（参与研究的生存随访期不是排除标准）；
• 目前正在接受全身性皮质类固醇或其他免疫抑制药物治疗，或患有需要长期使用皮质类固醇的疾病。 注意：允许吸入和局部使用类固醇；
• 受试者不应在开始 tremelimumab 治疗前一个月内接种减毒活疫苗；
• 研究者认为会干扰研究产品的评估或受试者安全性或研究结果的解释的任何情况；
• 活跃的、未经治疗的中枢神经系统 (CNS) 转移（在筛选时发现有脑转移的受试者可能会在病变得到适当治疗并且受试者停用皮质类固醇后重新筛选）；
• 任何严重的不受控制的医学障碍或活动性感染会损害受试者接受研究产品的能力，例如与频繁腹泻相关的病症；
• 在过去 3 年内有慢性炎症或自身免疫性疾病史（例如艾迪生病、多发性硬化症、格雷夫斯病、桥本氏甲状腺炎、类风湿性关节炎、垂体炎、葡萄膜炎等）并伴有症状性疾病。 注：活动性白斑或脱发或有白斑或脱发病史将不作为排除依据；
• 炎症性肠病（例如，结肠炎、克罗恩病）、肠易激疾病、乳糜泻或其他与腹泻相关的严重胃肠道慢性疾病的活动性或病史。 系统性红斑狼疮或韦格纳肉芽肿的活动或病史；
• 结节病综合征史；
• 憩室炎的活动史。 请注意，允许有憩室病；
• 除非受试者至少 3 年无病，否则有其他恶性肿瘤病史。 允许非浸润性癌症病史（例如已切除的原位癌 [CIS]）；
• 先前抗癌治疗未解决的毒性尚未解决 CTCAE，版本 4.0，≤ 1 级或基线，脱发和 3.1.8 中列出的实验室值除外；
• 禁止理解或提供信息以及同意和遵守本协议要求的任何条件；
• 先前使用血管生成素抑制剂或 Tie1 或 Tie2 抑制剂治疗，包括但不限于 AMG386、CVX-060、XL880 和 XL820；
• 目前有必要用华法林或其等效物（即 未分级和/或低分子量肝素）；
• 有症状的外周血管疾病；
• 已知的出血素质或凝血病；
• 已知的重大血管疾病（例如主动脉瘤、主动脉夹层）；
• 入组前 6 个月内发生肺出血或大咯血（每次发作≥½ 茶匙的鲜红色血液）；
• 入组前6个月内有严重不愈合伤口、溃疡或骨折；
• 参加研究前 28 天内进行过重大外科手术或重大外伤；
• 孕妇被排除在本研究之外，因为 tremelimumab 和 MEDI3617 是具有潜在致畸或流产作用的单克隆抗体。 由于母亲使用 tremelimumab 和 MEDI3617 治疗继发于哺乳婴儿的不良事件存在未知但潜在的风险，因此如果母亲接受 tremelimumab 和 MEDI3617 治疗，则应停止母乳喂养。 这些潜在风险也可能适用于本研究中使用的其他药物。
• 患有 2 级或更高周围神经病变的患者将被排除在方案的剂量递增阶段