Fase I klinische studie van Tremelimumab Plus MEDI3617 bij patiënten met inoperabel stadium III of stadium IV melanoom

Inclusiecriteria:

• Deelnemers moeten bij het screeningsonderzoek aan de volgende criteria voldoen om in aanmerking te komen voor deelname aan het onderzoek:
• Deelnemers moeten een histologisch bevestigd melanoom hebben dat metastatisch of inoperabel is;
• Deelnemers moeten een meetbare ziekte hebben, gedefinieerd als ten minste één laesie die nauwkeurig kan worden gemeten in ten minste één dimensie (langste te registreren diameter) als ≥ 20 mm met conventionele technieken of als ≥ 10 mm met spiraal CT-scan. Zie rubriek 10 voor de evaluatie van meetbare ziekte;
• Minstens 4 weken na eerdere behandeling (chemotherapie, radiotherapie, hormoontherapie);
• Leeftijd ≥18 jaar;
• Levensverwachting van meer dan 12 weken;
• ECOG-prestatiestatus 0-1
• Hersteld van alle toxiciteiten geassocieerd met eerdere behandeling, tot aanvaardbare basislijnstatus (voor laboratoriumtoxiciteit zie onderstaande limieten voor opname) of een National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) versie 4, Graad van 0 of 1, met uitzondering van toxiciteiten die niet als een veiligheidsrisico worden beschouwd, zoals alopecia of vitiligo

• Deelnemers moeten een adequate beenmerg-, lever- en nierfunctie hebben, bepaald binnen 14 dagen, gedefinieerd als:

  • Aantal bloedplaatjes ≥ 100.000/mm3
  • Absoluut aantal neutrofielen ≥1.000/mm3
  • Hemoglobine ≥ 9 g/dl
  • Totaal bilirubine ≤ 1,5 x ULN (bovengrens van normaal) behalve proefpersonen met gedocumenteerd syndroom van Gilbert (> 5 x ULN) of levermetastasen, die een baseline totaal bilirubine ≤ 3,0 mg/dl moeten hebben
  • Aspartaattransaminase (ASAT) en alaninetransaminase (ALAT) ≤ 3 x ULN (≤5 x ULN als gedocumenteerde levermetastasen aanwezig zijn)
  • Serumcreatinine ≤ 2,0 mg/dl of berekende creatinineklaring ≥ 50 ml/min zoals bepaald met de Cockcroft-Gault-vergelijking;
  • INR <1,1 x institutionele bovengrens van normaal
• Negatieve screeningtestresultaten voor humaan immunodeficiëntievirus (HIV), hepatitis B en C. Als positieve resultaten niet wijzen op een echte actieve of chronische infectie, kunnen de proefpersonen na overleg met de hoofdonderzoeker deelnemen aan het onderzoek.

• Vrouwen die zwanger kunnen worden en seksueel actief zijn met een niet-gesteriliseerde mannelijke partner, moeten gedurende 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksproduct een zeer effectieve anticonceptiemethode gebruiken en moeten ermee instemmen dergelijke voorzorgsmaatregelen gedurende 180 dagen na de laatste dosis te blijven gebruiken van onderzoeksproduct; stopzetting van anticonceptie na dit punt moet worden besproken met een verantwoordelijke arts. Periodieke onthouding, de ritmemethode en de ontwenningsmethode zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden. Ze moeten ook afzien van eiceldonatie gedurende 180 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksproduct.

  • Vrouwen in de vruchtbare leeftijd worden gedefinieerd als vrouwen die niet chirurgisch steriel zijn (dwz bilaterale afbinding van de eileiders, bilaterale ovariëctomie of volledige hysterectomie) of postmenopauzaal (gedefinieerd als 12 maanden zonder menstruatie zonder alternatieve medische oorzaak);
  • Een zeer effectieve anticonceptiemethode wordt gedefinieerd als een methode die resulteert in een laag percentage mislukkingen (dwz minder dan 1% per jaar) bij consistent en correct gebruik.
• Niet-gesteriliseerde mannen die seksueel actief zijn met een vrouwelijke partner die zwanger kan worden, moeten een zeer effectieve anticonceptiemethode gebruiken vanaf dag 1 tot en met 90 na de laatste dosis. Bovendien moeten ze gedurende 90 dagen na de laatste dosis onderzoeksproduct afzien van spermadonatie;

• Zeer effectieve anticonceptiemethoden

  • Barrière methoden

    • Mannencondoom met zaaddodend middel
    • Koperen T-spiraaltje
    • Levonorgesterel-afgevend intra-uterien systeem (bijv. Mirena®) (dit wordt ook als een hormonale methode beschouwd)

  • Hormonale methoden

    • implantaten
    • Hormoonschot of injectie
    • Gecombineerde pil
    • Minipil
    • Lapje

Uitsluitingscriteria:

• Deelnemers die bij de screening een van de volgende aandoeningen vertonen, komen niet in aanmerking voor toelating tot het onderzoek.
• Deelnemers die chemotherapie of radiotherapie hebben gehad binnen 4 weken (6 weken voor nitrosourea of ​​mitomycine C) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek of degenen die niet zijn hersteld van bijwerkingen als gevolg van middelen die meer dan 4 weken eerder zijn toegediend;
• Eerder monoklonaal antilichaam tegen CTLA-4 ontvangen;
• Elke eerdere ≥ Graad 3 immuungerelateerde bijwerking (irAE) tijdens het ontvangen van immunotherapie of elke onopgeloste irAE op het moment van aanvang van de studie
• Deelnemers met een voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor verbindingen met een vergelijkbare biologische samenstelling als tremelimumab of een bestanddeel van het product;
• De laatste dosis van eerdere systemische therapie (bijv. chemotherapie, doelgerichte therapie enz.) of radiotherapie (met uitzondering van palliatieve radiotherapie) minder dan 14 dagen vóór de eerste behandelingsdag is ontvangen;
• Gelijktijdige inschrijving in een ander klinisch onderzoek of ontvangst van een onderzoeksproduct in de afgelopen 4 weken (deelname aan de overlevingsperiode van een onderzoek is geen uitsluitingscriterium);
• Momenteel systemische corticosteroïden of andere immunosuppressieve medicatie krijgt of een medische aandoening heeft die chronisch gebruik van corticosteroïden vereist. Opmerking: geïnhaleerde en lokale steroïden zijn toegestaan;
• Proefpersonen mogen binnen een maand voorafgaand aan de start van de behandeling met tremelimumab niet worden gevaccineerd met levende verzwakte vaccins;
• Elke omstandigheid die, naar de mening van de onderzoeker, de evaluatie van het onderzoeksproduct of de interpretatie van de veiligheid van proefpersonen of onderzoeksresultaten zou verstoren;
• Actieve, onbehandelde metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) (proefpersonen met hersenmetastasen die bij de screening worden geïdentificeerd, kunnen opnieuw worden gescreend nadat de laesie [s] op de juiste manier zijn behandeld en proefpersonen geen corticosteroïden meer gebruiken);
• Elke ernstige ongecontroleerde medische aandoening of actieve infectie die het vermogen van de proefpersoon om het onderzoeksproduct te ontvangen zou verminderen, zoals aandoeningen die verband houden met frequente diarree;
• Geschiedenis van chronische inflammatoire of auto-immuunziekte (bijv. ziekte van Addison, multiple sclerose, ziekte van Graves, thyroïditis van Hashimoto, reumatoïde artritis, hypofysitis, uveïtis, enz.) met symptomatische ziekte in de afgelopen 3 jaar. Opmerking: actieve vitiligo of alopecia of een voorgeschiedenis van vitiligo of alopecia vormen geen grond voor uitsluiting;
• Actieve of voorgeschiedenis van inflammatoire darmziekte (bijv. Colitis, ziekte van Crohn), prikkelbare darmziekte, coeliakie of andere ernstige gastro-intestinale chronische aandoeningen geassocieerd met diarree. Actieve of voorgeschiedenis van systemische lupus erythematosis of Wegener-granulomatose;
• Geschiedenis van het sarcoïdosesyndroom;
• Actieve geschiedenis van diverticulitis. Merk op dat diverticulosis is toegestaan;
• Voorgeschiedenis van andere maligniteiten, tenzij de patiënt gedurende ten minste 3 jaar ziektevrij is. Niet-invasieve kankergeschiedenis (zoals carcinoma in situ [CIS] dat is gereseceerd) is toegestaan;
• Onopgeloste toxiciteiten van eerdere antikankertherapie die niet zijn opgelost tot CTCAE, versie 4.0, Graad ≤ 1 of baseline, met uitzondering van alopecia en laboratoriumwaarden vermeld in 3.1.8;
• Elke voorwaarde die het begrijpen of weergeven van informatie en toestemming en naleving van de vereisten van dit protocol zou verhinderen;
• Voorafgaande behandeling met angiopoëtineremmers, of remmers van Tie1 of Tie2, waaronder, maar niet beperkt tot, AMG386, CVX-060, XL880 en XL820;
• Huidige noodzaak voor volledige dosis antistolling met warfarine of het equivalent daarvan (d.w.z. niet-gefractioneerde heparine en/of laagmoleculaire heparine);
• Symptomatische perifere vaatziekte;
• Bekende bloedingsdiathese of coagulopathie;
• Significante bekende vasculaire ziekte (bijv. aorta-aneurysma, aortadissectie);
• Longbloeding of grove bloedspuwing (helder rood bloed van ≥ ½ theelepel per episode) binnen 6 maanden voorafgaand aan inschrijving;
• Ernstige niet-genezende wond, zweer of botbreuk binnen 6 maanden voorafgaand aan inschrijving;
• Grote chirurgische ingreep of aanzienlijk traumatisch letsel binnen 28 dagen voorafgaand aan de inschrijving voor het onderzoek;
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie omdat tremelimumab en MEDI3617 monoklonale antilichamen zijn met mogelijk teratogene of abortieve effecten. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met tremelimumab en MEDI3617, moet borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met tremelimumab en MEDI3617. Deze potentiële risico's kunnen ook van toepassing zijn op andere middelen die in dit onderzoek worden gebruikt.
• Patiënten met perifere neuropathie graad 2 of hoger zullen worden uitgesloten in de dosisescalatiefase van het protocol