Fase I klinisk studie av Tremelimumab Plus MEDI3617 hos pasienter med uoperabelt stadium III eller stadium IV melanom

Inklusjonskriterier:

• Deltakere må oppfylle følgende kriterier ved screeningundersøkelse for å være kvalifisert til å delta i studien:
• Deltakerne må ha histologisk bekreftet melanom som er metastatisk eller ikke-opererbart;
• Deltakerne må ha målbar sykdom, definert som minst én lesjon som kan måles nøyaktig i minst én dimensjon (lengste diameter som skal registreres) som ≥ 20 mm med konvensjonelle teknikker eller som ≥ 10 mm med spiral CT-skanning. Se avsnitt 10 for evaluering av målbar sykdom;
• Minst 4 uker siden tidligere behandling (kjemoterapi, strålebehandling, hormonbehandling);
• Alder ≥18 år;
• Forventet levetid på mer enn 12 uker;
• ECOG ytelsesstatus 0-1
• Gjenopprettet fra alle toksisiteter assosiert med tidligere behandling, til akseptabel baseline-status (med hensyn til laboratorietoksisitet se nedenfor grenser for inkludering) eller et National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) versjon 4, grad 0 eller 1, unntatt for toksisitet som ikke anses som en sikkerhetsrisiko, som alopecia eller vitiligo

• Deltakerne må ha tilstrekkelig benmarg-, lever- og nyrefunksjon bestemt innen 14 dager definert som:

  • Blodplateantall ≥ 100 000/mm3
  • Absolutt nøytrofiltall ≥1000/mm3
  • Hemoglobin ≥ 9 g/dL
  • Total bilirubin ≤ 1,5 x ULN (øvre normalgrense) unntatt personer med dokumentert Gilberts syndrom (>5 x ULN) eller levermetastase, som må ha en baseline total bilirubin ≤ 3,0 mg/dL
  • Aspartattransaminase (AST) og alanintransaminase (ALT) ≤ 3 x ULN (≤5 x ULN hvis dokumenterte levermetastaser er tilstede)
  • Serumkreatinin ≤ 2,0 mg/dL eller beregnet kreatininclearance ≥ 50 mL/min som bestemt av Cockcroft-Gault-ligningen;
  • INR <1,1 X institusjonell øvre normalgrense
• Negative screeningtestresultater for humant immunsviktvirus (HIV), hepatitt B og C. Hvis positive resultater ikke indikerer ekte aktiv eller kronisk infeksjon, kan forsøkspersonene delta i studien etter diskusjon med hovedetterforskeren.

• Kvinner i fertil alder som er seksuelt aktive med en ikke-sterilisert mannlig partner, må bruke en svært effektiv prevensjonsmetode i 28 dager før den første dosen av forsøksproduktet, og må godta å fortsette å bruke slike forholdsregler i 180 dager etter siste dose. av undersøkelsesprodukt; seponering av prevensjon etter dette punktet bør diskuteres med ansvarlig lege. Periodisk avholdenhet, rytmemetoden og abstinensmetoden er ikke akseptable prevensjonsmetoder. De må også avstå fra eggcelledonasjon i 180 dager etter siste dose av forsøksproduktet.

  • Kvinner i fertil alder er definert som de som ikke er kirurgisk sterile (dvs. bilateral tubal ligering, bilateral ooforektomi eller fullstendig hysterektomi) eller postmenopausale (definert som 12 måneder uten menstruasjon uten en alternativ medisinsk årsak);
  • En svært effektiv prevensjonsmetode er definert som en som resulterer i lav feilrate (dvs. mindre enn 1 % per år) når den brukes konsekvent og riktig.
• Ikke-steriliserte menn som er seksuelt aktive med en kvinnelig partner i fertil alder, må bruke en svært effektiv prevensjonsmetode fra dag 1 til og med 90 etter siste dose. I tillegg må de avstå fra sæddonasjon i 90 dager etter siste dose av forsøksproduktet;

• Svært effektive prevensjonsmetoder

  • Barrieremetoder

    • Mannskondom med sæddrepende middel
    • Kobber T intrauterin enhet
    • Levonorgesterel-frigjørende intrauterint system (f.eks. Mirena®)( Dette regnes også som en hormonell metode)

  • Hormonelle metoder

    • Implantater
    • Hormonsprøyte eller injeksjon
    • Kombinert pille
    • Minipille
    • Lapp

Ekskluderingskriterier:

• Deltakere som viser noen av følgende forhold ved screening vil ikke være kvalifisert for opptak til studien.
• Deltakere som har hatt kjemoterapi eller strålebehandling innen 4 uker (6 uker for nitrosoureas eller mitomycin C) før de gikk inn i studien, eller de som ikke har kommet seg etter uønskede hendelser på grunn av midler administrert mer enn 4 uker tidligere;
• Mottatt tidligere monoklonalt antistoff mot CTLA-4;
• Enhver tidligere ≥ Grad 3 immunrelatert bivirkning (irAE) mens du mottar immunterapi eller uløst irAE på tidspunktet for studiestart
• Deltakere med en historie med overfølsomhet overfor forbindelser med lignende biologisk sammensetning som tremelimumab eller en hvilken som helst bestanddel av produktet;
• Den siste dosen av tidligere systemisk terapi (f.eks. kjemoterapi, målrettet terapi osv.) eller strålebehandling (med unntak av palliativ strålebehandling) ble mottatt mindre enn 14 dager før første behandlingsdag;
• Samtidig registrering i en annen klinisk studie eller mottak av et undersøkelsesprodukt innen de siste 4 ukene (deltakelse i overlevelsesoppfølgingsperioden for en studie er ikke et eksklusjonskriterium);
• Får for tiden systemiske kortikosteroider eller andre immunsuppressive medisiner eller har en medisinsk tilstand som krever kronisk bruk av kortikosteroider. Merk: inhalerte og aktuelle steroider er tillatt;
• Pasienter bør ikke vaksineres med levende svekkede vaksiner innen en måned før behandling med tremelimumab starter;
• Enhver tilstand som, etter etterforskerens oppfatning, vil forstyrre evalueringen av undersøkelsesproduktet eller tolkningen av sikkerheten til forsøkspersonen eller studieresultater;
• Aktive, ubehandlede metastaser i sentralnervesystemet (CNS) (pasienter med hjernemetastaser som er identifisert ved screening kan screenes på nytt etter at lesjonen(e) har blitt riktig behandlet og forsøkspersonene har sluttet med kortikosteroider);
• Enhver alvorlig ukontrollert medisinsk lidelse eller aktiv infeksjon som vil svekke forsøkspersonens evne til å motta undersøkelsesprodukt, for eksempel tilstander forbundet med hyppig diaré;
• Anamnese med kronisk inflammatorisk eller autoimmun sykdom (f.eks. Addisons sykdom, multippel sklerose, Graves sykdom, Hashimotos tyreoiditt, revmatoid artritt, hypofysitt, uveitt osv.) med symptomatisk sykdom i løpet av de siste 3 årene. Merk: Aktiv vitiligo eller alopecia eller en historie med vitiligo eller alopecia vil ikke være grunnlag for ekskludering;
• Aktiv eller historie med inflammatorisk tarmsykdom (f.eks. kolitt, Crohns), irritabel tarmsykdom, cøliaki eller andre alvorlige gastrointestinale kroniske tilstander assosiert med diaré. Aktiv eller historie med systemisk lupus erytematose eller Wegeners granulomatose;
• Historie med sarkoidose syndrom;
• Aktiv historie med divertikulitt. Merk at divertikulose er tillatt;
• Anamnese med annen malignitet med mindre personen har vært sykdomsfri i minst 3 år. Ikke-invasiv krefthistorie (som carcinoma in situ [CIS] som har blitt resekert) er tillatt;
• Uløste toksisiteter fra tidligere kreftbehandling som ikke har gått over til CTCAE, versjon 4.0, grad ≤ 1 eller baseline, med unntak av alopecia og laboratorieverdier oppført i 3.1.8;
• Enhver tilstand som forbyr forståelse eller gjengivelse av informasjon og samtykke og overholdelse av kravene i denne protokollen;
• Tidligere behandling med angiopoietinhemmere, eller hemmere av Tie1 eller Tie2 inkludert, men ikke begrenset til, AMG386, CVX-060, XL880 og XL820;
• Nåværende nødvendighet for full dose antikoagulasjon med warfarin eller tilsvarende (dvs. ufraksjonert og/eller lavmolekylært heparin);
• Symptomatisk perifer vaskulær sykdom;
• Kjent blødende diatese eller koagulopati;
• Betydelig kjent vaskulær sykdom (f.eks. aortaaneurisme, aortadisseksjon);
• Lungeblødning eller grov hemoptyse (lyserødt blod på ≥ ½ teskje per episode) innen 6 måneder før påmelding;
• Alvorlig ikke-helende sår, sår eller benbrudd innen 6 måneder før påmelding;
• Større kirurgisk inngrep eller betydelig traumatisk skade innen 28 dager før studieregistrering;
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi tremelimumab og MEDI3617 er monoklonale antistoffer med potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for bivirkninger hos ammende spedbarn sekundært til behandling av mor med tremelimumab og MEDI3617, bør amming avbrytes hvis mor behandles med tremelimumab og MEDI3617. Disse potensielle risikoene kan også gjelde for andre midler som brukes i denne studien.
• Pasienter med grad 2 eller høyere perifer nevropati vil bli ekskludert i doseøkningsfasen av protokollen