Durvalumab 联合或不联合 Tremelimumab 在晚期不可治愈的实体恶性肿瘤中给予或不联合标准化疗方案

纳入标准：

• 患者必须患有经组织学和/或细胞学证实的晚期/转移性/复发性或不可切除的癌症，并且尚无治愈方法。

  • 患者必须被视为合适的候选人并且有资格接受本方案中包含的一种方案（包括 durvalumab 和单独的 tremelimumab（剂量水平 5），并且可以累积。 对于每个方案，特定的注册标准可能适用于队列/剂量水平，以确保在计划的 II 期或 III 期试验中的耐受性。 中心必须确认计划的队列是开放的，并且在接触患者之前是否对肿瘤类型有任何限制。
  • 对于依托泊苷/卡铂方案，患者必须患有未经治疗的小细胞肺癌 (SCLC)。
  • 如果可以使用福尔马林固定石蜡包埋的组织块（来自其原发性或转移性肿瘤），则患者必须就块的释放提供知情同意。 所有患者都必须提供相关研究的知情同意书。
  • 存在临床和/或放射学记录的疾病。 所有放射学研究必须在注册前 28 天内进行（如果阴性则在 35 天内）。 理想情况下，患者应该患有可测量的疾病。
  • 患者的 ECOG 体能状态必须为 0、1 或 2（对于登记依托泊苷/卡铂的未经治疗的 SCLC 为 0 或 1）。 PS 2 患者必须被认为适合一线细胞毒性或基于免疫的治疗，并在入组前与 CCTG 讨论。

以前的治疗

• 细胞毒性化疗：

除依托泊苷-卡铂外的所有队列：

• 患者之前不应接受过晚期疾病的化疗。 对选定的患者和治疗方案可能会有例外。 计划接受剂量水平 5 的患者可能已接受过一线化疗或既往化疗。 在接近患者之前咨询 CCTG。

注意：计划接受顺铂方案的患者在接受顺铂之前不应接受超过 250mg mg/m2 的剂量。

依托泊苷-卡铂队列：

• 对于剂量水平 0-3，未经治疗的 SCLC 患者必须在注册到该化疗队列之前接受了两个周期的第一个依托泊苷卡铂方案。 对于剂量水平 4，计划接受依托泊苷/卡铂队列治疗的 SCLC 患者可能之前没有接受过化疗方案，并且在进入研究之前不必接受前两个周期的依托泊苷-铂。

其他全身治疗：

• 患者之前可能接受过其他疗法，包括免疫疗法、血管生成抑制剂、PARP 抑制剂或信号转导抑制剂。 接受过 PD-L1 / PD-1、CTLA4 或其他抗体的其他治疗的患者必须没有无法耐受的毒性或需要类固醇来控制毒性。
• 患者必须已从与既往化疗或全身治疗相关的所有可逆毒性中恢复过来，并按如下方式进行充分清除：

最长的以下之一：

• 两周
• 研究药物的 5 个半衰期
• 标准疗法的标准周期长度

辐射：

• 如果在最后一次辐射剂量和登记日期之间至少间隔了 28 天（4 周），则允许事先进行外部束辐射。 在咨询 CCTG 后，低剂量、非骨髓抑制性放疗可能会例外。 不允许同时放疗。 计划进行同步放化疗的患者不符合条件。 对骨髓承载区域进行治疗剂量辐射的患者可能不符合条件。 咨询中建集团。

手术：

• 如果任何大手术与登记日期之间至少间隔了28 天（4 周）并且伤口已经愈合，则允许之前的手术。

• 患者必须在注册前从任何与治疗相关的毒性中恢复过来（除非 1 级、不可逆或被研究者认为没有临床意义）。
• 血液学：

中性粒细胞绝对值 ≥ 1.5 x 10^9/L 血小板 ≥ 100 x 10^9/L 血红蛋白 ≥ 90 g/L

• 化学：

胆红素 ≤ 1.5 x ULN（正常上限）* 如果确认吉尔伯特病，符合条件提供 ≤ 3 x UNL； AST 和 ALT ≤ 2.5 x ULN（如果存在肝转移，≤5 x UNL） 血清肌酐 < 1.25 x ULN 或： 肌酐清除率 ≥ 50 mL/min

• 必须根据适用的当地和监管要求适当获得患者同意。 每个患者必须在注册试验之前和在被认为是特定研究的测试之前签署同意书，以记录他们参与的意愿。

不能给予知情同意的患者（即 精神上无能力的患者，或身体无行为能力的患者，如昏迷患者）不得被招募到研究中。 有能力但身体无法签署同意书的患者可以让其最近的亲属或法定监护人在文件上签字。 在请求同意之前，将向每位患者提供对研究的完整解释。

• 与未绝育男性伴侣发生性行为的有生育能力的女性患者必须在研究期间以及末次服用 durvalumab 和 tremelimumab 后 6 个月或末次服用 durvalumab 后 3 个月内至少使用一种高效避孕方法单独使用并查阅标准化疗的产品专论。 女性受试者的男性伴侣和与有生育能力的女性伴侣发生性行为的未绝育男性患者必须在研究期间使用男用避孕套加杀精子剂，并在最后一剂 durvalumab 和 tremelimumab 后 6 个月内使用，或在最后一剂 durvalumab 和 tremelimumab 后 3 个月内使用单独使用最后一剂 durvalumab，并查阅标准化疗的产品专论。 在此期间，男性受试者的女性伴侣必须使用高效的避孕方法。 应与负责的医生讨论在此之后停止节育。
• 男性患者也应避免捐精。
• 患者必须易于接受治疗和跟进。 在此试验中注册的患者必须在参与中心接受治疗和随访。 这意味着必须对考虑参加此试验的患者设置合理的地理限制（例如：1.5 小时的车程）。 研究者必须向自己保证，在该试验中登记的患者将可用于治疗、反应评估、不良事件和随访的完整记录。
• 根据 CCTG 政策，协议治疗将在患者登记后的 2 个工作日内开始

排除标准：

• 有其他恶性肿瘤病史需要同时进行抗癌治疗的患者。

• 活动性或先前记录的自身免疫或炎症性疾病（包括炎症性肠病（例如 结肠炎或克罗恩病）、憩室炎（憩室病除外）、乳糜泻或其他与腹泻相关的严重胃肠道慢性疾病）、系统性红斑狼疮、结节病综合征或韦格纳综合征（肉芽肿性多血管炎）、类风湿性关节炎、垂体炎、葡萄膜炎等., 在开始治疗前的过去 3 年内。 以下是此标准的例外情况：

  • 脱发患者。
  • 不需要全身治疗的格雷夫氏病、白斑病或银屑病患者（最近 2 年内）。
  • 甲状腺功能减退症患者（例如 继桥本综合症后）激素替代治疗稳定。

• 原发性免疫缺陷史、需要治疗性免疫抑制的同种异体器官移植史和注册后 28 天内使用免疫抑制剂*或其他免疫疗法或 ≥ 3 级输注引起的严重（3 级或 4 级）免疫介导毒性的既往史反应。

  * 注意：允许使用不超过 10 mg/天泼尼松或等效剂量的替代皮质类固醇的鼻内/吸入皮质类固醇或全身性类固醇。

• 注册前 30 天内接种减毒活疫苗。
• 对度伐单抗或曲美木单抗或任何赋形剂过敏史。 接受过 PD-L1 / PD-1、CTLA4 或其他抗体的其他治疗的患者必须没有无法耐受的毒性或需要类固醇来控制毒性。
• 使用 Fridericia 公式 (QTcF) 校正心率的平均 QT 间期在使用标准机构方法或家族性长 QT 综合征病史测量的筛选心电图中≥ 470 毫秒。
• 经历过未经治疗和/或不受控制的心血管疾病和/或有症状性心功能障碍（不稳定型心绞痛、充血性心力衰竭、前一年内心肌梗死或需要药物治疗的心室性心律失常、2 度或 3 度房室传导缺陷病史）的患者。 有明显心脏病史的患者，即使得到控制，其 LVEF 也应≥ 50%。
• 与其他研究药物或抗癌疗法同时治疗。

• 患有严重疾病或医疗条件不允许根据协议对患者进行管理的患者。 这包括但不限于：

  • 严重的神经或精神疾病史，这会损害获得同意的能力或限制对研究要求的遵守；
  • 需要全身治疗的活动性感染； （包括任何已知患有活动性乙型肝炎、丙型肝炎或人类免疫缺陷病毒 (HIV) 或肺结核或任何需要全身治疗的感染的患者）；
  • 活动性消化性溃疡病或胃炎;
  • 未经治疗的症状性脑转移瘤或需要放疗或手术的脑转移瘤。
  • 肺炎
• 孕妇或哺乳期妇女。 育龄妇女必须在登记前 14 天内进行尿液妊娠试验（尿液或血清）阴性。

有生育能力的男性和女性必须同意使用适当的避孕措施。

• 无法接受标准化疗方案（查阅产品专着）。