Fáze I klinické studie Tremelimumab Plus MEDI3617 u pacientů s neresekovatelným melanomem stadia III nebo stadia IV

Kritéria pro zařazení:

• Účastníci musí splňovat následující kritéria screeningového vyšetření, aby se mohli zúčastnit studie:
• Účastníci musí mít histologicky potvrzený melanom, který je metastatický nebo neresekovatelný;
• Účastníci musí mít měřitelné onemocnění, definované jako alespoň jednu lézi, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr, který se má zaznamenat) jako ≥ 20 mm konvenčními technikami nebo jako ≥ 10 mm pomocí spirálního CT skenu. Viz část 10 pro hodnocení měřitelného onemocnění;
• Minimálně 4 týdny od předchozí léčby (chemoterapie, radioterapie, hormonální terapie);
• Věk ≥18 let;
• Očekávaná délka života delší než 12 týdnů;
• Stav výkonu ECOG 0-1
• Vyléčeno ze všech toxicit spojených s předchozí léčbou, na přijatelný výchozí stav (jako toxicita v laboratoři viz limity pro zařazení níže) nebo podle Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) Národního institutu pro rakovinu, verze 4, stupeň 0 nebo 1, s výjimkou toxicity nepovažované za bezpečnostní riziko, jako je alopecie nebo vitiligo

• Účastníci musí mít do 14 dnů stanovenou adekvátní funkci kostní dřeně, jater a ledvin definovanou jako:

  • Počet krevních destiček ≥ 100 000/mm3
  • Absolutní počet neutrofilů ≥1 000/mm3
  • Hemoglobin ≥ 9 g/dl
  • Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ULN (horní hranice normy) kromě subjektů s prokázaným Gilbertovým syndromem (> 5 x ULN) nebo jaterními metastázami, kteří musí mít výchozí celkový bilirubin ≤ 3,0 mg/dl
  • Aspartáttransamináza (AST) a alanintransamináza (ALT) ≤ 3 x ULN (≤ 5 x ULN, pokud jsou přítomny zdokumentované jaterní metastázy)
  • Sérový kreatinin ≤ 2,0 mg/dl nebo vypočtená clearance kreatininu ≥ 50 ml/min, jak je stanoveno Cockcroft-Gaultovou rovnicí;
  • INR <1,1 X ústavní horní hranice normálu
• Negativní výsledky screeningových testů na virus lidské imunodeficience (HIV), hepatitidu B a C. Pokud pozitivní výsledky nenaznačují skutečnou aktivní nebo chronickou infekci, mohou subjekty vstoupit do studie po diskusi s hlavním zkoušejícím.

• Ženy ve fertilním věku, které jsou sexuálně aktivní s nesterilizovaným mužským partnerem, musí používat vysoce účinnou metodu antikoncepce po dobu 28 dnů před první dávkou hodnoceného přípravku a musí souhlasit s pokračováním v používání těchto opatření po dobu 180 dnů po poslední dávce hodnoceného produktu; vysazení antikoncepce po tomto bodě je třeba projednat s odpovědným lékařem. Periodická abstinence, rytmická metoda a abstinenční metoda nejsou přijatelné metody antikoncepce. Musí se také zdržet darování vajíček po dobu 180 dnů po poslední dávce hodnoceného přípravku.

  • Ženy ve fertilním věku jsou definovány jako ženy, které nejsou chirurgicky sterilní (tj. bilaterální tubární ligace, bilaterální ooforektomie nebo kompletní hysterektomie) nebo postmenopauzální (definované jako 12 měsíců bez menstruace bez alternativní lékařské příčiny);
  • Vysoce účinná metoda antikoncepce je definována jako metoda, která má za následek nízkou míru selhání (tj. méně než 1 % ročně), pokud je používána důsledně a správně.
• Nesterilizovaní muži, kteří jsou sexuálně aktivní s partnerkou ve fertilním věku, musí používat vysoce účinnou metodu antikoncepce od 1. do 90. dne po poslední dávce. Kromě toho se musí zdržet darování spermatu po dobu 90 dnů po poslední dávce hodnoceného přípravku;

• Vysoce účinné metody antikoncepce

  • Bariérové ​​metody

    • Mužský kondom se spermicidem
    • Nitroděložní tělísko Copper T
    • Nitroděložní systém uvolňující levonorgesterel (např. Mirena®) (toto je také považováno za hormonální metodu)

  • Hormonální metody

    • Implantáty
    • Hormonální injekce nebo injekce
    • Kombinovaná pilulka
    • Minipilulka
    • Náplast

Kritéria vyloučení:

• Účastníci, kteří při screeningu vykazují některou z následujících podmínek, nebudou způsobilí pro přijetí do studie.
• Účastníci, kteří podstoupili chemoterapii nebo radioterapii během 4 týdnů (6 týdnů u nitrosomočovin nebo mitomycinu C) před vstupem do studie, nebo ti, kteří se neuzdravili z nežádoucích účinků v důsledku činidel podávaných před více než 4 týdny;
• obdržel jakoukoli předchozí monoklonální protilátku proti CTLA-4;
• Jakákoli předchozí imunitně podmíněná nežádoucí příhoda (irAE) ≥ 3. stupně během léčby imunoterapií nebo jakákoli nevyřešená irAE v době vstupu do studie
• Účastníci s anamnézou přecitlivělosti na sloučeniny podobného biologického složení jako tremelimumab nebo jakoukoli složku přípravku;
• Poslední dávka předchozí systémové léčby (např. chemoterapie, cílená terapie atd.) nebo radiační terapie (s výjimkou paliativní radioterapie) byla podána méně než 14 dní před prvním dnem léčby;
• Současné zařazení do jiné klinické studie nebo obdržení hodnoceného přípravku během posledních 4 týdnů (účast v období sledování přežití ve studii není vylučovacím kritériem);
• V současné době dostává systémové kortikosteroidy nebo jiné imunosupresivní léky nebo má zdravotní stav, který vyžaduje chronické užívání kortikosteroidů. Poznámka: inhalační a topické steroidy jsou povoleny;
• Subjekty by neměly být očkovány živými atenuovanými vakcínami během jednoho měsíce před zahájením léčby tremelimumabem;
• Jakýkoli stav, který by podle názoru zkoušejícího narušoval hodnocení hodnoceného přípravku nebo interpretaci bezpečnosti subjektu nebo výsledků studie;
• Aktivní, neléčené metastázy centrálního nervového systému (CNS) (subjekty s mozkovými metastázami, které jsou identifikovány při screeningu, mohou být znovu vyšetřeny poté, co byly léze vhodně léčeny a subjekty jsou mimo kortikosteroidy);
• Jakákoli závažná nekontrolovaná zdravotní porucha nebo aktivní infekce, která by narušila schopnost subjektu přijímat hodnocený produkt, jako jsou stavy spojené s častým průjmem;
• Anamnéza chronického zánětlivého nebo autoimunitního onemocnění (např. Addisonova choroba, roztroušená skleróza, Gravesova choroba, Hashimotova tyreoiditida, revmatoidní artritida, hypofyzitida, uveitida atd.) se symptomatickým onemocněním během posledních 3 let. Poznámka: Aktivní vitiligo nebo alopecie nebo anamnéza vitiliga nebo alopecie nebudou základem pro vyloučení;
• Aktivní nebo v anamnéze zánětlivé onemocnění střev (např. kolitida, Crohnova choroba), onemocnění dráždivého střeva, celiakie nebo jiné závažné gastrointestinální chronické stavy spojené s průjmem. Aktivní systémový lupus erytematóza nebo Wegenerova granulomatóza nebo v anamnéze;
• Historie syndromu sarkoidózy;
• Aktivní anamnéza divertikulitidy. Všimněte si, že divertikulóza je povolena;
• Anamnéza jiné malignity, pokud subjekt nebyl bez onemocnění po dobu alespoň 3 let. Neinvazivní anamnéza rakoviny (jako je karcinom in situ [CIS], který byl resekován) je povolena;
• Nevyřešené toxicity z předchozí protinádorové léčby, které se nezměnily na CTCAE, verze 4.0, stupeň ≤ 1 nebo výchozí, s výjimkou alopecie a laboratorních hodnot uvedených v 3.1.8;
• Jakákoli podmínka, která by zakazovala pochopení nebo poskytnutí informací a souhlas a soulad s požadavky tohoto protokolu;
• Předchozí léčba inhibitory angiopoetinu nebo inhibitory Tie1 nebo Tie2 včetně, ale bez omezení na uvedené, AMG386, CVX-060, XL880 a XL820;
• Současná nutnost plné dávky antikoagulace warfarinem nebo jeho ekvivalentem (tj. nefrakcionovaný a/nebo nízkomolekulární heparin);
• Symptomatické onemocnění periferních cév;
• Známá krvácivá diatéza nebo koagulopatie;
• Významné známé vaskulární onemocnění (např. aneuryzma aorty, disekce aorty);
• Plicní krvácení nebo velká hemoptýza (jasně červená krev ≥ ½ čajové lžičky na epizodu) během 6 měsíců před zařazením do studie;
• vážná nehojící se rána, vřed nebo zlomenina kosti během 6 měsíců před zařazením;
• Velký chirurgický zákrok nebo významné traumatické poranění během 28 dnů před zařazením do studie;
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože tremelimumab a MEDI3617 jsou monoklonální protilátky s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků. Vzhledem k tomu, že existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky tremelimumabem a MEDI3617, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena tremelimumabem a MEDI3617. Tato potenciální rizika se mohou vztahovat i na další látky používané v této studii.
• Pacienti s periferní neuropatií stupně 2 nebo vyšším budou vyloučeni z fáze eskalace dávky protokolu